Antecedentes

El desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer se ha centrado durante mucho tiempo en actuar directamente sobre la beta amiloide (amyloid-β, Aβ) en el cerebro. IBC-Ab002, un anticuerpo candidato diseñado para activar temporalmente el sistema inmunitario periférico, mostró una tolerabilidad generalmente favorable en un ensayo de fase 1b en pacientes con alzhéimer temprano. No hubo acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco, pero sí se notificaron acontecimientos adversos inmunomediados. El ensayo no demostró una mejora de la función cognitiva.

El equipo de Michal Schwartz desarrolló esta estrategia a partir de estudios preclínicos que indican que el sistema inmunitario periférico participa en el mantenimiento de la salud cerebral y la reparación de daños. IBC-Ab002 tiene como diana el ligando 1 de muerte programada (programmed death-ligand 1, PD-L1), que inhibe la actividad de las células inmunitarias. En modelos animales, el bloqueo temporal de esta vía se asoció con la entrada en el cerebro de macrófagos derivados de monocitos, entre otras células, y con una reducción de la neuroinflamación. Sin embargo, el ensayo no demostró directamente que esos mismos procesos cerebrales se produzcan en las personas.

Hallazgos principales

El ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, publicado en Nature Medicine, se llevó a cabo en 11 centros del Reino Unido, Israel y los Países Bajos. Los 40 participantes con alzhéimer sintomático temprano se encontraban en la etapa de deterioro cognitivo leve o demencia leve, y los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) confirmaron positividad para amiloide y tau. En cada uno de los cinco grupos de dosis —1, 3, 6, 15 y 30 mg/kg—, se asignó a seis participantes al fármaco y a dos al placebo.

El plan del estudio incluía cuatro infusiones intravenosas a intervalos de 12 semanas y unas 48 semanas de observación. Dos participantes abandonaron el estudio antes de tiempo. De las 38 personas que completaron el seguimiento, dos tampoco recibieron las cuatro infusiones previstas debido a una erupción cutánea o a una elevación de las enzimas hepáticas.

No se observaron acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco ni anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA). Sin embargo, se notificaron acontecimientos adversos inmunomediados en 10 de los 30 participantes del grupo de tratamiento activo y en uno de los 10 del grupo placebo. En el grupo activo se produjo un caso de elevación asintomática de grado 3 de las enzimas hepáticas, que llevó a suspender el tratamiento y posteriormente se resolvió de forma espontánea. En un caso de hipotiroidismo se mantuvo el tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea. En total, tres participantes del grupo activo suspendieron la administración por acontecimientos adversos. Debe distinguirse la ausencia de acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco de la aparición de un acontecimiento adverso inmunomediado de intensidad de grado 3.

IBC-Ab002 se diseñó para inhibir las funciones efectoras Fc que causan citotoxicidad y reducir su unión al receptor Fc neonatal (FcRn), de modo que el organismo lo elimine rápidamente. La semivida media medida fue de unos cuatro días. El aumento de los linfocitos T activados en sangre periférica alcanzó su máximo unos siete días después de la administración, y sus niveles volvieron a valores próximos a los basales antes de la siguiente dosis. Estos resultados respaldan el objetivo de diseño de lograr una exposición breve y una activación inmunitaria transitoria, pero por sí solos no demuestran que se prevengan los efectos adversos inmunomediados.

En un análisis exploratorio del LCR a las 48 semanas, la neurogranina, la tau total y la tau fosforilada en la posición 181 mostraron cambios en la dirección de una disminución en el grupo de dosis más alta frente al grupo placebo combinado. La comparación se basó en datos de cinco participantes del grupo de dosis más alta y seis del grupo placebo combinado que se sometieron a una punción lumbar opcional al final del estudio. No se confirmó significación estadística en esta comparación, y tampoco se detectó un efecto en los biomarcadores plasmáticos.

Significado y perspectivas

El estudio respalda el desarrollo clínico posterior de una estrategia terapéutica que estimula de forma intermitente el sistema inmunitario periférico. Su relevancia radica en haber confirmado una exposición breve al anticuerpo y una respuesta inmunitaria periférica transitoria en seres humanos. Sin embargo, los cambios en el LCR son indicadores indirectos de cambios cerebrales y no deben interpretarse como prueba directa de una reducción de la inflamación cerebral o de la entrada de macrófagos en el cerebro.

Este ensayo de fase 1b incluyó pocos pacientes y se diseñó principalmente para evaluar la seguridad. Se desconoce si el tratamiento realmente ralentiza el deterioro cognitivo o es más seguro que las terapias existentes. Entre sus limitaciones también figuran el pequeño grupo de análisis derivado de la obtención opcional de LCR y los análisis exploratorios sin ajuste por comparaciones múltiples. El equipo investigador señaló que prevé realizar evaluaciones cognitivas con potencia estadística suficiente en un ensayo posterior de fase 2. El artículo original describe el diseño y los resultados del ensayo.