De la cantidad de colesterol al número de partículas: mecanismos establecidos y nuevas dianas para reducir ApoB
Contexto: diferencia entre la cantidad de colesterol y el número de partículas
La revista Circulation Research publicó una revisión de estrategias terapéuticas para reducir las partículas de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (ApoB). A partir de evidencia genética, epidemiológica y de ensayos clínicos aleatorizados, los autores presentan el fundamento para considerar no solo la cantidad de colesterol, sino también ApoB, que refleja el número de partículas aterogénicas. La revisión examina mecanismos terapéuticos establecidos y enfoques en desarrollo.
El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) mide la cantidad de colesterol transportada en las partículas LDL. ApoB, en cambio, es una proteína estructural de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las de densidad intermedia (IDL), las LDL, los remanentes de quilomicrones y la lipoproteína(a) [Lp(a)], entre otras. Cada partícula contiene una molécula de ApoB, por lo que la concentración plasmática de ApoB refleja el número de partículas aterogénicas circulantes. Esta es la base biológica para distinguir la cantidad de colesterol del número de partículas que lo transportan.
Hallazgos principales: eliminación de partículas y terapias dirigidas a etapas previas a la formación de LDL
Desde una perspectiva centrada en las partículas, la revisión reúne evidencia según la cual ApoB es un determinante causal del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica más preciso que LDL-C por sí solo. Sin embargo, el resumen proporcionado no indica cuánto mejora la evaluación del riesgo ni los tamaños del efecto en grupos específicos de pacientes.
La principal vía de los tratamientos establecidos es la eliminación de partículas mediada por el receptor de LDL. Las estatinas, la ezetimiba, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) y el ácido bempedoico reducen las partículas que contienen ApoB principalmente al reforzar esta vía. La revisión los presenta como tratamientos respaldados por evidencia de reducción de eventos cardiovasculares mayores.
La revisión también aborda enfoques independientes del receptor de LDL. Entre ellos figuran la lomitapida, un inhibidor de la proteína microsomal transferidora de triglicéridos (MTP), y evinacumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3). En la hipercolesterolemia familiar homocigota, ambos fármacos disminuyen LDL-C al reducir las lipoproteínas ricas en triglicéridos que contienen ApoB en etapas previas a la formación de LDL. La revisión resume estos mecanismos terapéuticos establecidos.
El alcance va más allá de la aterosclerosis. Los quilomicrones que contienen ApoB48 desempeñan un papel central en la hipertrigliceridemia grave y contribuyen al riesgo de pancreatitis aguda mediada por triglicéridos. Por tanto, los problemas clínicos que aborda la revisión incluyen la pancreatitis además de la enfermedad cardiovascular.
Implicaciones y perspectivas: posibilidad de control sostenido y cuestiones pendientes de validación
Entre las nuevas dianas terapéuticas propuestas figuran la familia de proteínas similares a la angiopoyetina, la apolipoproteína CIII, Lp(a), la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP), el flujo hepático de lípidos y la señalización de las incretinas. La revisión también presenta la edición génica, la edición del epigenoma, el ARN pequeño de interferencia (siRNA), los oligonucleótidos antisentido, nuevos fármacos orales e inyectables y las combinaciones terapéuticas como enfoques para mantener el control de ApoB. Esto no significa que todos inhiban directamente la síntesis de ApoB.
Los autores plantean que ampliar la perspectiva de un enfoque centrado en LDL-C a otro centrado en ApoB podría ofrecer una estrategia para abordar tanto la enfermedad cardiovascular aterosclerótica como el riesgo de pancreatitis mediada por triglicéridos. Sin embargo, el resumen por sí solo no permite determinar la etapa de desarrollo, la duración del efecto, la seguridad ni la reducción real de eventos clínicos de cada candidato. Conviene distinguir el fundamento biológico de reducir el número de partículas del beneficio clínico de cada tratamiento.
Fuente: Referencia bibliográfica y resumen de la revisión indexados en Europe PMC.
The Lancet, Published June 2026.
Summary: Bypassing the diagnostic limitations and raw mass variations that historically compromise conventional LDL cholesterol metrics in atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) risk evaluation, this study establishes a programmable apolipoprotein B (ApoB) molecular targeting infrastructure. Grounded in a rigid 1:1 molecular stoichiometry where each atherogenic lipoprotein particle (including VLDL, IDL, LDL, and Lp(a)) contains exactly one ApoB back-bone, the computing platform integrates deep multi-cohort genomic registers. Longitudinal trials verified that, on a per-particle basis, plasma ApoB concentration operates as a significantly more accurate causal determinant of atherosclerotic plaque velocity than LDL-C alone. This metabolic calibration provides a validated computational baseline to guide prospective RNA-targeted antisense or siRNA interventions to suppress hepatic ApoB synthesis, driving precise universal patient stratification uncoupled from bulk cholesterol mass noise.
Esta revisión ofrece un marco para distinguir la cantidad de colesterol del número de partículas que lo transportan al evaluar tratamientos hipolipemiantes. Los investigadores biomédicos pueden interpretar conjuntamente LDL-C y ApoB, y comparar si un candidato refuerza la eliminación de partículas o reduce lipoproteínas antes de la formación de LDL. Esta distinción también puede orientar la evaluación de estrategias terapéuticas para la hipercolesterolemia familiar homocigota, al diferenciar mecanismos dependientes e independientes del receptor.
En la hipertrigliceridemia grave, la revisión también ofrece una perspectiva que considera el riesgo de pancreatitis aguda mediada por triglicéridos por separado del riesgo cardiovascular. Habrá que comprobar con datos clínicos de cada tratamiento si las dianas en desarrollo reducen realmente el riesgo de enfermedad. Las posibilidades descritas en el resumen no bastan para afirmar que un candidato concreto es superior ni para recomendar cambios en las pruebas o el tratamiento de un paciente.