Para controlar la toxicidad de la terapia génica con AAV, es clave distinguir la respuesta inmunitaria del daño endotelial vascular
La seguridad no puede explicarse solo por la eficiencia de transferencia génica
Una revisión señala que la toxicidad de la terapia génica con AAV es difícil de explicar únicamente por los anticuerpos preexistentes o por respuestas inmunitarias excesivas, y que también debe considerarse la posibilidad de daño directo a las células endoteliales vasculares. En un artículo publicado en International Journal of Molecular Sciences, Parajuli, Gallagher y Flotte resumen los síndromes de toxicidad comunicados en contextos clínicos y las estrategias para abordarlos. No se trata de un nuevo ensayo en pacientes ni de un estudio comparativo entre terapias, sino de una revisión bibliográfica que reúne estudios clínicos y preclínicos existentes, así como informes de casos.
Los vectores de virus adenoasociado recombinante (rAAV) son vehículos que llevan genes terapéuticos a las células. Aunque mostraron un perfil de seguridad relativamente favorable en estudios preclínicos, en ensayos clínicos y después de su comercialización se han comunicado, entre otras toxicidades, hepatotoxicidad, miocarditis, microangiopatía trombótica (TMA), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), tormenta de citocinas y linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). La revisión destaca especialmente la administración sistémica a dosis altas como un contexto de riesgo importante. También explica que, al evaluar el riesgo, además de la dosis deben tenerse en cuenta el grado de progresión de la enfermedad, el daño orgánico preexistente, el diseño del vector y la vía de administración.
Las respuestas de anticuerpos y células T no implican necesariamente toxicidad grave
Los anticuerpos neutralizantes anti-AAV preexistentes pueden dificultar la entrada del vector en las células y reducir la transferencia génica. La unión de anticuerpos al vector también puede activar el complemento, un sistema de proteínas de defensa inmunitaria, y contribuir a la inflamación y al daño tisular. Sin embargo, no todos los anticuerpos que se unen al AAV son neutralizantes, y la presencia o ausencia de anticuerpos por sí sola no permite afirmar que vaya a producirse toxicidad grave.
Tras la administración, pueden surgir respuestas inmunitarias contra la cápside, la cubierta proteica del virus, o contra la proteína producida por el gen terapéutico. En un estudio sobre hemofilia B descrito en la revisión, se observaron elevación de las enzimas hepáticas y disminución de la expresión del factor IX, junto con células T reactivas a la cápside. Esto sugiere un ataque inmunitario contra las células hepáticas que habían recibido el gen. En cambio, otro estudio en el que el vector se administró en el músculo observó que se mantenía una expresión génica baja pero medible incluso cuando había respuesta inmunitaria. Por eso hay que distinguir la detección de una respuesta inmunitaria de una toxicidad perjudicial desde el punto de vista clínico.
Toxicidad relacionada con el complemento y posibilidad de daño directo
La TMA se caracteriza por anemia hemolítica, trombocitopenia y formación de microtrombos; la revisión la describe como un cuadro que suele aparecer 1–2 semanas después de la administración. Puede acompañarse de daño renal, y se ha planteado la posible participación tanto de la activación del complemento mediada por anticuerpos como de la independiente de anticuerpos.
Sin embargo, no todas las toxicidades graves surgen por la misma vía. En el caso de un paciente con distrofia muscular de Duchenne avanzada que aborda la revisión, no se detectaron anticuerpos anti-AAV9 antes de administrar AAV9 por vía sistémica a dosis altas, y las pruebas de respuestas de células T frente a AAV9 y al producto del gen terapéutico también fueron negativas. A pesar de la inmunosupresión profiláctica, el paciente murió el día 8 después de la administración por ARDS y fallo multiorgánico. El análisis posterior de los tejidos detectó una expresión elevada del gen terapéutico en las células endoteliales vasculares pulmonares, lo que planteó la posibilidad de daño directo. Sigue siendo incierto, entre otras cuestiones, si intervino la inmunidad innata. Este caso aislado no puede generalizarse, pero muestra una limitación: las pruebas de anticuerpos y la inmunosupresión profiláctica no permiten predecir ni prevenir todas las toxicidades.
Hay estrategias de mitigación, pero no existe un régimen estándar
Los autores señalan expresamente que todavía no hay un régimen de inmunomodulación establecido de forma universal. Se han utilizado corticosteroides para los aumentos de enzimas hepáticas mediados por mecanismos inmunitarios; también se han utilizado o estudiado inhibidores del complemento e inhibidores de citocinas, entre otros, según el mecanismo sospechado y los síntomas. Hay casos de pacientes con TMA en los que mejoraron los indicadores hematológicos y renales tras administrar un inhibidor del complemento, pero también hay casos en los que varios fármacos no lograron detener la progresión de una toxicidad grave.
La orientación para el desarrollo que propone la revisión consiste en identificar los riesgos específicos de cada paciente, enfermedad y vector, y responder a los cambios posteriores a la administración. También incluye diseñar vectores que reduzcan la expresión fuera del objetivo. Sin embargo, como esta revisión reúne evidencia de enfermedades y condiciones de administración distintas, no debe interpretarse como una fuente que establezca las tasas generales de incidencia o la superioridad de un régimen preventivo concreto. Hay más información en la revisión completa y en el registro bibliográfico y de resumen.
Gene therapy using recombinant adeno-associated virus (rAAV) vectors has emerged as a transformative therapeutic modality for genetic disorders, demonstrating high transduction efficiency and a generally favorable safety profile during pre-clinical development. However, serious adverse events, including thrombotic microangiopathy, acute respiratory distress syndrome, hepatotoxicity, myocarditis, cytokine storm, and hemophagocytic lymphohistiocytosis, have been observed across multiple gene therapy clinical trials. Significant efforts have been made to understand the toxicities that cause these adverse events and clinical care for patients receiving gene therapies has evolved to mitigate their effects. These toxicities arise from a complex interplay between the innate and adaptive immune responses directed against the viral capsid and transgene products and are often compounded by pre-existing anti-AAV immunity. Immunomodulatory strategies have been developed to combat these responses to improve the long-term success of gene therapies, and this review provides clinicians managing gene therapy patients with an overview of mechanisms underlying AAV-associated immunotoxicities and a discussion of syndromes and mitigation strategies that have been reported in the clinical care of patients.
Para quienes investigan el desarrollo de terapias con AAV, la implicación práctica de esta revisión es que resulta difícil reducir la evaluación de seguridad a la presencia o ausencia de anticuerpos o al uso de inmunosupresores. Las respuestas contra la cápside, las respuestas frente a la proteína terapéutica, la activación del complemento y el posible daño por expresión génica fuera del objetivo requieren distintos enfoques de evaluación y respuesta. Por ello, la revisión apunta a la necesidad de una estrategia de desarrollo que conecte el diseño del vector, la vía de administración y el estado orgánico preexistente del paciente con el seguimiento posterior a la administración. En particular, un caso de toxicidad grave pese a la inmunosupresión profiláctica muestra que suprimir la formación de anticuerpos por sí sola no basta para garantizar la seguridad global. Sin embargo, la mejoría en un caso individual no debe interpretarse como un efecto terapéutico universal, y esta revisión por sí sola no permite determinar la prescripción clínica.