Antecedentes

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica típica en la que el sistema inmunitario ataca la mielina del sistema nervioso central, provocando lesiones nerviosas. Basándose en estudios epidemiológicos a gran escala, se ha planteado de forma constante que la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) es un factor precursor esencial para el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, la relación causal molecular por la cual este patógeno del grupo herpesvirus, que infecta a la mayoría de los adultos al menos una vez en la vida, provoca neuroinflamación destructiva solo en un grupo específico de pacientes, no se ha esclarecido por completo.

Los estudios previos se han limitado principalmente a estudios transversales que comparan los títulos de anticuerpos séricos antes y después del inicio de la enfermedad o que observan el tejido cerebral post-mortem. Este enfoque mostró limitaciones para rastrear en tiempo real los cambios dinámicos que determinan el momento exacto en que el virus latente en el organismo se reactiva y desencadena una recaída. Tampoco pudieron explicar claramente cómo las cientos de variantes genéticas de riesgo identificadas mediante análisis de asociación del genoma interactúan con el estado de infección viral para conducir a un empeoramiento neurológico agudo.

Hallazgos clave

Los investigadores analizaron con precisión muestras de sangre de seguimiento longitudinal de pacientes con esclerosis múltiple para rastrear los cambios en el transcriptoma molecular que ocurren dentro de las células B. Los resultados revelaron un aumento significativo en la expresión de genes relacionados con la reactivación del EBV latente en las células B justo antes de que los pacientes presentaran un empeoramiento agudo de los síntomas neurológicos. En esencia, han captado a nivel molecular la señal de activación viral que rompe la latencia y se prepara para la replicación, la cual actúa como un presagio de la recaída de la enfermedad.

Especialmente, el equipo de investigación se centró en el movimiento del antígeno nuclear 2 del virus de Epstein-Barr (EBNA-2), una proteína reguladora de la transcripción clave expresada por el virus. El EBNA-2 es bien conocido como un factor que se une al complejo de transcripción de la célula huésped y altera la expresión génica. El análisis de datos mostró que el grupo de genes diana cuya expresión es promovida por la unión directa del EBNA-2 coincide en gran medida con el grupo de genes de riesgo genético de la esclerosis múltiple ya conocidos.

Justo antes de que se produjera una crisis clínica real, la cantidad de transcripción de los genes de riesgo diana del EBNA-2 en las células B de los pacientes aumentó drásticamente en comparación con los niveles basales. La estructura es tal que, cuando el virus se reactiva en las células B de pacientes con susceptibilidad inmunogenética, la proteína EBNA-2 activa intensamente los interruptores de los genes de riesgo autoinmune del huésped, desencadenando una respuesta inflamatoria sistémica. Por primera vez, se ha vinculado claramente el mecanismo molecular por el cual la combinación de la reactivación viral y los factores de riesgo genéticos del huésped conduce a las recaídas de la enfermedad.

Significado y perspectivas

Este descubrimiento proporciona la base para un cambio fundamental en el paradigma del manejo de la esclerosis múltiple. El hecho de que las señales del genoma viral y del subgenoma EBNA-2 aumenten antes de una recaída aguda sirve como evidencia directa para el desarrollo de biomarcadores de alerta temprana. Si se pueden monitorear estos niveles de transcriptoma mediante análisis de sangre regulares, será posible realizar una intervención terapéutica preventiva antes de que ocurra un daño neurológico irreversible.

En términos de estrategia terapéutica, se espera una diversificación del panorama de objetivos. Los tratamientos con anticuerpos de agotamiento de células B de amplio espectro, ampliamente utilizados hasta ahora, conllevan el efecto secundario de aumentar la vulnerabilidad a infecciones al suprimir la inmunidad humoral general del paciente. En el futuro, es probable que los agentes antivirales que inhiban la reactivación viral en sí, o compuestos de moléculas pequeñas de precisión que bloqueen la unión entre el EBNA-2 y la cromatina del huésped, surjan como nuevas alternativas terapéuticas con efectos secundarios minimizados.

También se requiere un enfoque cauteloso. El desafío técnico consiste en determinar la rapidez y el grado de estandarización con los que se pueden detectar cantidades extremadamente pequeñas de transcriptoma viral en las células B en el entorno clínico. No se puede descartar la posibilidad de que existan variaciones en los patrones de expresión según la combinación de variantes genéticas y las variantes virales que posee cada paciente. Se deben realizar estudios de seguimiento a gran escala para verificar la reproducibilidad de los biomarcadores en cohortes de diversas etnias y etapas de la enfermedad.