Antecedentes

Durante décadas, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado numerosas variantes genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades. Sin embargo, más del 90 % de las variantes descubiertas se encuentran en regiones de ADN no codificante que no especifican directamente los aminoácidos de las proteínas. No fue tarea menor interpretar cómo estas variantes conducen a enfermedades reales a través de determinadas vías moleculares. Esto se debe a que las variantes en regiones no codificantes suelen actuar como interruptores que ajustan finamente la expresión de los genes vecinos.

El análisis de loci cuantitativos de rasgos genéticos (eQTL) se ha consolidado como la metodología clave para encontrar estos interruptores reguladores. Los estudios anteriores tendían a analizar muestras de tejido masivo (bulk tissue), donde decenas de miles de células estaban mezcladas, procesando el conjunto completo. En tejidos donde innumerables células inmunitarias se entrelazan como la sangre, se revela un límite letal. Los cambios significativos en la expresión que ocurren en las células raras de la sangre desaparecieron porque quedaron ocultos por las señales de las otras células que constituían la mayoría.

Es común que una misma variante genética desempeñe funciones opuestas según el tipo celular o regule la expresión únicamente en tipos específicos de células inmunitarias. Los métodos de análisis masivo anteriores no podían identificar esta especificidad por tipo celular. Para comprender en qué punto del sistema inmunitario las diferencias genéticas individuales generan impactos, era indispensable un análisis a gran escala con resolución de célula única.

Hallazgos clave

Un equipo de investigación internacional, liderado por el Garvan Institute of Medical Research y el Murdoch Children's Research Institute en Australia, ha publicado los resultados de la primera fase del proyecto 'TenK10K' en la revista Nature. El estudio realizó un perfilado preciso del genoma completo y del transcriptoma de célula única en más de 5 millones de células individuales aisladas de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de 1,967 donantes.

Mediante la tecnología de secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq), clasificaron las células inmunitarias de la sangre en 28 subgrupos detallados y calcularon la correlación entre variantes genéticas y expresión génica. Este proceso permitió mapear, a nivel celular, loci de riesgo vinculados a 16 enfermedades inmunológicas complejas y 44 fenotipos hematológicos. Se identificaron aproximadamente 1,500 genes candidatos a enfermedad asociados a subgrupos celulares específicos.

El logro que merece atención es haber demostrado que el efecto de las variantes genéticas relacionadas con enfermedades se observa exclusivamente en etapas específicas de la diferenciación o estados de activación de ciertas células inmunitarias. Las variantes que aumentan el riesgo de artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico no alteraron selectivamente la expresión génica en los linfocitos totales, sino únicamente en subtipos micro específicos de las células T cooperadoras (helper). En los análisis de tejido a gran escala del pasado, las señales tenues que se atribuían al ruido estadístico se transformaron en vías biológicas claras al alcanzar la resolución de célula única. Esto demuestra claramente que las alteraciones regulatorias en las células inmunitarias microscópicas constituyen el mecanismo molecular que determina la susceptibilidad a las enfermedades.

Significado y perspectivas

El mapa de eQTL de célula única completado en esta ocasión se convierte en una sólida cabeza de puente para reducir la brecha entre la información genómica y los mecanismos reales de patogénesis. Esto se debe a que proporciona coordenadas precisas sobre qué componentes celulares del organismo son afectados por los factores de riesgo de enfermedades complejas de origen genético. En la investigación del Nuevo Testamento, se considera que será más fácil identificar dianas terapéuticas que ataquen selectivamente los subtipos celulares que causan la enfermedad. Esto abre la vía para reducir los efectos secundarios de los tratamientos inmunológicos anteriores, que suprimían indiscriminadamente la inmunidad sistémica y aumentaban el riesgo de infecciones.

Sin embargo, también hay obstáculos claros por superar. Dado que estos datos se recopilaron principalmente de células sanguíneas de personas sanas, presentan limitaciones para representar por completo el estado celular en tejidos con inflamación crónica en curso. Aunque la muestra de aproximadamente 2,000 personas es un avance significativo respecto a estudios previos, el poder estadístico aún es limitado para capturar la influencia de todas las variantes raras. La expansión de la cohorte a diversos grupos étnicos y su integración con tecnologías de transcriptómica espacial que permiten leer simultáneamente la información de localización celular en el tejido serán determinantes para la precisión futura.