Adyuvante lipídico añadido a nanopartículas de ARNm: estrategia 'prime-pull' para inducir células T de memoria residentes en el pulmón
Antecedentes
La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa que causa más muertes en el mundo según el criterio de un único agente patógeno. El bacilo causante, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), penetra en las profundidades de los alvéolos a través de gotículas respiratorias y provoca una infección latente. La única vacuna disponible actualmente es la Bacillus Calmette-Guérin (BCG), desarrollada hace más de 100 años. Aunque muestra eficacia en la tuberculosis grave en recién nacidos, presenta la debilidad de que la tasa de prevención de la tuberculosis pulmonar en adultos varía entre el 0% y el 80% según el grupo.
Con una cuarta parte de la población mundial en estado de tuberculosis latente, es urgente desarrollar tecnología inmunológica para prevenir la infección pulmonar en adultos. Las tecnologías de ARN mensajero (ARNm) y nanopartículas lipídicas (LNP), pilares en la respuesta a enfermedades infecciosas, han comenzado a aplicarse a la investigación de vacunas contra la tuberculosis. Sin embargo, las mRNA-LNP administradas por vía intramuscular, aunque eficaces para inducir inmunidad sistémica, tienen la limitación de no lograr el asentamiento de células de defensa en la mucosa respiratoria, la principal puerta de entrada del patógeno.
Hallazgos clave
El equipo de la profesora Inne Lentacker de la Universidad de Gante (Bélgica) diseñó una inmunoterapia heteróloga de tipo 'prime-pull' que combina la administración intranasal con mRNA-LNP cargadas con el adyuvante glicolipídico alfa-galactosilceramida (αGC). La estrategia consiste en encapsular en LNP el ARNm que codifica los antígenos clave de la tuberculosis, ESAT-6 y Ag85B, junto con αGC para estimular las células T naturales invariantes (iNKT). Las LNP con αGC activaron las células iNKT de manera controlada, coordinando la ruta de respuesta inmunitaria sin provocar una inflamación excesiva.
En los ensayos biológicos, el ARNm-LNP que contiene αGC promovió la proliferación de células T CD4+ con un fenotipo de memoria activado en el bazo (CD44+CD69+CD62L-). También fue notable el patrón de regulación de la respuesta de las células T auxiliares (helper T cell, Th). Al mantener la respuesta Th1 e inducir las respuestas Th2 y Th17, se formó una red de defensa multifacética. En el modelo de ratón CB6F1/J que refleja la diversidad genética, se expresó selectivamente la respuesta de las células T citotóxicas CD8+ específicas para ESAT-6 y Ag85B. Este hallazgo, que muestra cómo una respuesta ausente en un linaje único puede inducirse según el fondo genético, respalda la necesidad de considerar la polimorfismo genético del huésped como una variable esencial al evaluar vacunas.
El punto culminante de la barrera de defensa respiratoria se logró mediante la técnica 'prime-pull', que vincula la administración sistémica con la estimulación mucosa local. Este método primero induce la inmunidad sistémica mediante inyección intramuscular (prime) y luego administra el antígeno en la mucosa de las vías respiratorias para atraer las células inmunológicas al tejido pulmonar (pull). Al aplicar este protocolo, se observó un aumento drástico en la frecuencia de células T CD4+ con fenotipo de células T de memoria residentes en el tejido (TRM), que residen en el tejido pulmonar y eliminan a los patógenos invasores iniciales. La formulación de LNP con αGC mostró un efecto sinérgico al aumentar la infiltración de células T y la eficiencia de su asentamiento residente en el tejido pulmonar.
Significado y perspectivas
El éxito o fracaso de las vacunas contra las enfermedades respiratorias depende de la densidad de la red de inmunidad celular que se establezca en la mucosa pulmonar. Este estudio demuestra que, más allá de centrarse solo en la tasa de expresión de antígenos, es posible construir activamente una inmunidad de memoria residente en la mucosa mediante la optimización de los adyuvantes lipídicos y la vía de administración. ¿Podrá esta tecnología de plataforma expandirse hacia diversos patógenos respiratorios más allá de la tuberculosis? El diseño que integra ligandos de estimulación de iNKT en formulaciones de nanopartículas posee el potencial de ampliar los horizontes del desarrollo de la próxima generación de vacunas.
Los desafíos prácticos que deben superarse para la entrada clínica son claros. Es esencial establecer la dosis y el intervalo de administración óptimos para evitar la anergia de las células iNKT que podría producirse con dosis repetidas de αGC. También debe realizarse un ensayo de desafío infeccioso para verificar si la eficacia de inducción de TRM observada en modelos de animales pequeños se traduce en la misma capacidad de defensa en primates o en el entorno pulmonar humano real. Asegurar la estabilidad fisicoquímica y la seguridad de la absorción mucosa de las formulaciones inhaladas y nasales es también una clave fundamental para la comercialización.
Tuberculosis (TB) remains the leading cause of death from a single infectious agent worldwide, highlighting the need for improved vaccines beyond the limited protection currently provided by the Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine. Here we investigated the immunological impact of incorporating alpha-Galactosylceramide (αGC) into mRNA lipid nanoparticles (mRNA-LNPs) as a vaccination strategy against
Este logro de investigación presenta un nuevo estándar de diseño de formulación en el área del desarrollo de vacunas contra la tuberculosis, que había permanecido estancada durante mucho tiempo. En comparación con los métodos tradicionales de proteínas recombinantes o vectores virales, la plataforma de ARNm posee una flexibilidad inigualable para cambios rápidos de secuencia y producción masiva. Además, la composición de LNP integrada con el adyuvante αGC puede transformarse en una línea de desarrollo de vacunas de alta funcionalidad que controle simultáneamente la inmunidad sistémica y la inmunidad mucosa local. La industria farmacéutica puede utilizar esta plataforma de inmediato para desarrollar vacunas de refuerzo que aumenten la inmunidad pulmonar local en adultos que ya recibieron la vacuna BCG en la infancia. El desarrollo de un kit de administración en dos etapas, que combine una formulación intramuscular con un dispositivo de pulverización nasal, se perfila como un modelo de negocio concreto que respalda la viabilidad comercial de la próxima generación de vacunas contra la tuberculosis. En el futuro, la capacidad de intercambiar y cargar rápidamente secuencias antigénicas ante variantes del bacilo de la tuberculosis multirresistente promete aumentar significativamente la capacidad de respuesta práctica en los campos de la salud pública.