La adición de atezolizumab a la radioterapia estereotáctica con cuerpo entero no mejora la supervivencia en el cáncer de pulmón en etapa inicial; se recomienda mantener la monoterapia
Antecedentes
La radioterapia corporal estereotáctica (SBRT), que concentra dosis altas de radiación en la lesión, se ha consolidado como el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en etapa inicial que no pueden someterse a cirugía debido a su edad avanzada o a enfermedades cardiopulmonares. Aunque la tasa de control local en el sitio del tumor es excelente, alcanzando alrededor del 90%, la inhibición de metástasis a distancia y recurrencias sigue siendo un área desconocida. A medida que se ha revelado el mecanismo por el cual la irradiación radiante libera antígenos durante el proceso de muerte celular de las células cancerosas, desencadenando una respuesta inmunitaria sistémica, en los últimos 10 años la combinación de radioterapia e inmunoterapia contra el cáncer se ha convertido en un tema principal en el campo de la oncología. La administración de inhibidores del punto de control inmunitario (Immune Checkpoint Inhibitor, ICI) refuerza la hipótesis de que se prolongará la supervivencia al inhibir las micrometástasis potenciales. El grupo colaborador SWOG y los investigadores oncológicos de NRG, bajo el paraguas del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (National Cancer Institute, NCI), han emprendido el diseño de ensayos clínicos a gran escala para demostrar la eficacia en poblaciones reales de pacientes.
Hallazgos clave
El ensayo clínico aleatorizado de fase 3 (SWOG/NRG S1914), publicado en la revista científica The Lancet, se realizó con 417 pacientes con NSCLC de alto riesgo en etapa temprana que no podían o no querían operarse. El equipo asignó aleatoriamente a los pacientes al grupo de tratamiento con SBRT sola (207 personas) y al grupo de SBRT combinada con atezolizumab (210 personas). El grupo de combinación recibió 1.200 mg de atezolizumab cada 3 semanas durante un máximo de 8 ciclos, lo que incluyó 1 ciclo de terapia neoadyuvante antes del inicio de la SBRT, terapia concomitante durante la radioterapia y 7 ciclos de terapia adyuvante tras finalizar el tratamiento. El criterio de valoración principal fue la supervivencia global (OS), mientras que la supervivencia libre de progresión (PFS) y la frecuencia de reacciones adversas fueron los principales criterios secundarios.
Sin embargo, los resultados intermedios contradijeron las expectativas iniciales. Esto se debe a que, a pesar de la administración adicional de atezolizumab, no se observó una mejora clínica en la supervivencia global (OS) ni en la progresión libre de progresión (PFS) en comparación con el tratamiento único. La tasa de supervivencia global a 2 años fue idéntica en ambos grupos, aproximadamente el 82%. El riesgo de progresión de la enfermedad tampoco mostró diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento. El comité independiente de monitoreo de datos concluyó que el estudio era fútil, al considerar poco probable que se demostrara un efecto terapéutico, lo que llevó a la interrupción prematura del ensayo.
En los indicadores de seguridad, se evidenció claramente la carga asociada a la terapia combinada. La tasa de incidencia de reacciones adversas graves (grado 3 o superior) se mantuvo en el rango del 2-3% en el grupo tratado únicamente con SBRT, pero aumentó hasta el 12% en el grupo que recibió atezolizumab en combinación. Al sumarse los efectos secundarios relacionados con la inmunidad, el riesgo de toxicidad para el paciente aumentó más de cuatro veces. Se derivó evidencia clínica de que no se logró el efecto sinérgico antitumoral sistémico esperado, sino que solo aumentó la frecuencia de complicaciones.
Significado y perspectivas
Este estudio demuestra que los mecanismos biológicos confirmados en etapas preclínicas no se traducen directamente en resultados de tratamiento en pacientes reales. Ha dejado claro que la radioterapia estereotáctica corporal fraccionada (SBRT) como único tratamiento sigue siendo el estándar de cuidado firme para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en etapa inicial. Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario se han establecido como estándar para el cáncer de pulmón avanzado o metastásico, esto muestra que en etapas tempranas, con una carga tumoral relativamente baja, la estimulación inmunitaria sistémica no se traduce en un beneficio significativo de supervivencia.
La comunidad científica señala que, en lugar de una administración combinada indiscriminada, debe preceder una selección precisa basada en biomarcadores. En lugar de aplicar inmunoterapia de forma uniforme a todos los pacientes en etapa temprana, la lógica es seleccionar a aquellos con alto riesgo de enfermedad residual mínima mediante la medición precisa de la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral o el ADN tumoral circulante (ctDNA) en sangre. Además, considerando que la población objetivo suele consistir en pacientes de edad avanzada con comorbilidades cardiopulmonares, el rediseño de los ciclos y la duración de la dosificación para minimizar la toxicidad del tratamiento sigue siendo un desafío clave para investigaciones futuras.
Radiotherapy and immunotherapy combination has been a field of intense investigation globally over the past decade. The phase 3 randomised clinical trial (SWOG/NRG S1914) in The Lancet by Megan E Daly and colleagues,1 conducted in the USA, evaluated whether adding perioperative atezolizumab (neoadjuvant, concurrent, and adjuvant) to stereotactic body radiation therapy (SBRT) improved outcomes in high-risk, medically inoperable early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). Its primary objective was to compare overall survival between patients assigned to atezolizumab plus SBRT (n=210) or SBRT alone (n=207).
En la práctica clínica de la oncología médica y la radioterapia oncológica, se ha obtenido una base clara para recomendar sin vacilaciones el tratamiento con SBRT como monoterapia en pacientes con cáncer de pulmón en estadio inicial que no son candidatos a cirugía. Esto impide la prescripción habitual de inmunoterapia fuera de los ensayos clínicos, lo que permite bloquear de raíz el riesgo de que los pacientes queden expuestos a neumonía inmunomediada o toxicidad endocrina innecesaria. Especialmente para pacientes de edad avanzada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o enfermedades cardiovasculares, esto ofrece beneficios prácticos al reducir la tasa de hospitalización por complicaciones graves y el riesgo de interrupción del tratamiento, además de disminuir la carga de costos por fármacos no cubiertos. En lugar de consumir recursos en combinaciones tempranas, los médicos pueden establecer estrategias personalizadas que realicen un seguimiento tras la radioterapia y apliquen terapias sistémicas solo cuando se detecten signos moleculares de recurrencia.