Una vacuna de ARNm de fusión preS1–HBsAg refuerza la respuesta inmunitaria y suprime el virus en un modelo murino de hepatitis B crónica
Contexto: combinar antígenos para recuperar una respuesta inmunitaria debilitada por la infección crónica
Una vacuna de ARN mensajero (ARNm) que fusiona preS1 con el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) redujo marcadores virales e indujo respuestas de células T y de anticuerpos en un modelo murino de hepatitis B crónica. Es un estudio preclínico publicado en Nature Communications. No demostró eficacia terapéutica en personas ni la eliminación de reservorios virales.
Las vacunas preventivas basadas en HBsAg evitan nuevas infecciones, pero tienen una capacidad limitada para tratar la infección crónica. La tolerancia inmunitaria causada por la exposición persistente al antígeno y el deterioro de la función de las células T limitan la respuesta a las vacunas terapéuticas. El equipo buscó una combinación que reforzara la respuesta inmunitaria al incorporar otro antígeno y conservara la función de HBsAg en la inducción de anticuerpos.
Hallazgos principales: funciones diferenciadas de los antígenos y seroconversión tras un estímulo adicional
El equipo comparó cuatro constructos de ARNm: S-HBsAg solo y las fusiones de preS1, HBxAg o HBcAg, cada una con S-HBsAg. La fusión con preS1 no incluía la región preS2. Cada ARNm se administró encapsulado en nanopartículas lipídicas (LNP).
Los experimentos utilizaron ratones macho a los que se introdujo un genoma del virus de la hepatitis B (VHB) mediante un vector de virus adenoasociado (AAV). El genoma del VHB correspondía al genotipo D y al serotipo ayw. La vacunación comenzó cuatro semanas después de la inyección del vector, con un total de tres dosis administradas a intervalos semanales. El grupo que recibió solo HBsAg recibió 10 μg de ARNm por dosis; los demás constructos se administraron en cantidades equimolares correspondientes. Las principales comparaciones de marcadores virales incluyeron cinco ratones por grupo.
Entre los candidatos evaluados, el grupo preS1–HBsAg mostró resultados superiores en la reducción del ADN del VHB en suero y en el hígado, así como de los antígenos virales intrahepáticos. En la semana 13 después de la inyección del vector también disminuyó el ARN del VHB en el hígado. En un experimento con un estímulo adicional de HBsAg recombinante y adyuvante incompleto de Freund tras la vacunación, se observó seroconversión de anticuerpos anti-HBsAg en 4 de 5 ratones (80%). Ese porcentaje corresponde a la condición con estímulo adicional y no representa una tasa de curación en pacientes.
preS1 solo también redujo varios marcadores virales, pero no se detectaron anticuerpos anti-HBsAg. En comparación con preS1 solo, la vacuna de fusión reforzó las respuestas de células T CD8⁺ específicas de preS1 y también indujo una respuesta de anticuerpos. Esto respalda la interpretación de que preS1 impulsa la respuesta antiviral de células T, mientras que HBsAg contribuye a la inducción de anticuerpos y al refuerzo inmunitario.
En experimentos mecanísticos con un antígeno modelo, la unión del antígeno a HBsAg aumentó la activación de las células presentadoras de antígeno (CPA) y la presentación antigénica. Los experimentos con macrófagos respaldaron como vía principal la captación directa del ARNm y la presentación antigénica endógena mediante el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I), tras la síntesis intracelular de proteínas. La contribución de la presentación cruzada tras la recaptación del antígeno secretado fue pequeña. Este efecto similar al de un adyuvante fue marcado en condiciones de administración de ARNm y expresión intracelular; no significa que el HBsAg presente en la sangre de personas con infección crónica tenga por sí mismo la misma función.
Significado y perspectivas: efectos de la combinación y cuestiones pendientes en modelos de infección natural
En el grupo que recibió la vacuna en combinación con interferón alfa (IFN-α), se observó una reducción de las células intrahepáticas positivas para el antígeno de la cápside del VHB (HBcAg) y una mejora de algunos fenotipos de células T de memoria. Sin embargo, las diferencias en HBsAg y ADN del VHB en suero frente al grupo que recibió solo la vacuna no fueron estadísticamente significativas. En la evaluación de seguridad, el peso se mantuvo estable con las dosis y durante el periodo de observación estudiados; no se detectaron aumentos persistentes de enzimas hepáticas ni daño del tejido hepático relacionado con el tratamiento. Estos datos no permiten determinar la seguridad a largo plazo en personas.
El modelo de AAV permite evaluar el control inmunitario de los hepatocitos que expresan antígenos del VHB, pero no reproduce adecuadamente la entrada del virus durante la infección natural ni las reinfecciones repetidas. Tampoco se evaluaron directamente los cambios o la eliminación del reservorio de ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA), ni la persistencia del efecto bajo presión de reinfección. Para aplicar a pacientes los resultados obtenidos en ratones macho con un solo genotipo del VHB, se requieren validaciones adicionales con diversos genotipos y en modelos que reflejen mejor la infección natural.
El diseño y los resultados del estudio se presentan en el artículo completo.
Therapeutic vaccination for chronic hepatitis B (CHB) remains challenging, as persistent immune tolerance to hepatitis B surface antigen (HBsAg) impedes anti-HBsAg seroconversion. Here we show that screening antigen combinations incorporating HBsAg identifies preS1-HBsAg as the optimal pairing. The resulting dual-antigen mRNA vaccine elicits robust hepatitis B virus (HBV)-specific immune responses in chronic HBV mouse models, leading to near-complete viral genome clearance, marked reduction of multiple HBV antigens, and serological conversion. Mechanistic analyses reveal that preS1 serves as the primary driver of HBV-specific T cell responses, while HBsAg contributes to both anti-HBsAg seroconversion and intrinsic adjuvant activity. Specifically, when delivered in mRNA form, HBsAg promotes antigen-presenting cell (APC) activation, enhances antigen presentation, and amplifies preS1-specific CD8⁺ T cell responses. Furthermore, combining the preS1-HBsAg vaccine with interferon-α (IFN-α) enhances antiviral efficacy and immune memory while maintaining a favorable safety profile. These findings establish preS1-HBsAg mRNA vaccination as a promising and translatable therapeutic strategy for functional cure of CHB.
Este estudio aporta una base para evaluar conjuntamente las respuestas de células T y de anticuerpos al seleccionar antígenos para vacunas terapéuticas. preS1 contribuyó a las respuestas de células T específicas del virus, mientras que el HBsAg expresado a partir del ARNm contribuyó a la inducción de anticuerpos y a un efecto similar al de un adyuvante. En estudios posteriores, la combinación podría probarse con diversos genotipos del VHB y en modelos que reflejen mejor la infección natural y la reinfección, comparando la reducción de antígenos, las respuestas de anticuerpos, el daño hepático y la persistencia del efecto. La combinación con IFN-α también debería evaluarse distinguiendo los marcadores virales en suero de los indicadores intrahepáticos e inmunitarios. Los cambios en los fenotipos de células T de memoria, por sí solos, no permiten determinar si se previenen las recaídas a largo plazo. Estos resultados sirven de base para diseñar nuevos estudios preclínicos; no respaldan la determinación de dosis para cada paciente ni la suspensión del tratamiento existente.