Búsqueda de un anticuerpo menos afectado por las variantes

La administración antes de la infección de ARN mensajero (ARNm) que codifica el anticuerpo ampliamente neutralizante Ab401 redujo la pérdida de peso y las muertes en ratones infectados con SARS-CoV-2 o con un sarbecovirus procedente de murciélagos. Publicado en PNAS, este estudio preclínico evaluó la posibilidad de administrar instrucciones genéticas en lugar de la proteína del anticuerpo, tras la identificación de candidatos y el análisis estructural.

Los cambios antigénicos del SARS-CoV-2 pueden modificar los sitios que reconocen los anticuerpos existentes y reducir su actividad neutralizante. El equipo se centró en una región de la proteína de la espícula relativamente conservada entre varios sarbecovirus. Su objetivo era encontrar candidatos para la prevención en personas inmunodeprimidas que podrían no responder suficientemente a las vacunas y para prepararse ante futuras infecciones humanas causadas por virus de origen animal.

El equipo aisló 20 linajes de anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos al dominio de unión al receptor (RBD) a partir de muestras obtenidas a lo largo del tiempo de una persona vacunada después de la infección. Cada uno de los cinco anticuerpos con el rango de neutralización más amplio neutralizó los 18 pseudovirus del panel, que incluía variantes del SARS-CoV-2 como XBB.1.5 y JN.1, además de otros sarbecovirus. Los resultados corresponden a los virus evaluados en el panel y no indican que los anticuerpos sean eficaces contra todos los sarbecovirus.

Efecto protector de Ab401 administrado dos días antes de la infección

La estructura cristalina del complejo Ab401-RBD, obtenida con una resolución de 2,6 Å, mostró que el anticuerpo reconoce un sitio conservado de clase 1/4. El bucle de la región determinante de complementariedad 3 de la cadena pesada del anticuerpo (CDRH3) forma enlaces de hidrógeno con el RBD. Este patrón de unión aporta una base estructural para el reconocimiento de varios sarbecovirus.

Los experimentos en animales emplearon ratones K18-hACE2 que expresan la enzima convertidora de angiotensina 2 humana (ACE2). Los investigadores administraron proteína Ab401 a 20 mg/kg o ARNm que codificaba las cadenas pesada y ligera del anticuerpo, encapsulado en nanopartículas lipídicas (LNP), a una dosis de 30 μg por ratón. Ambas preparaciones se administraron por vía retroorbitaria. El grupo de control recibió LNP vacías; cada combinación de tratamiento y virus incluyó seis ratones. Dos días después, los infectaron por vía intranasal con un millón de unidades formadoras de placa (PFU) de SARS-CoV-2_WA1 o del virus BANAL-236, procedente de murciélagos.

Justo antes de la infección, la mediana de la concentración sérica de Ab401 fue de 92 μg/mL en el grupo de proteína y de 18 μg/mL en el grupo de ARNm. Los títulos neutralizantes en plasma también fueron menores en el grupo de ARNm. Por tanto, los datos no respaldan la interpretación de que la administración de ARNm fuera más potente que la de la proteína. Hasta el día 10 después de la infección por WA1, sobrevivieron los seis ratones del grupo de proteína y cinco del grupo de ARNm. Ambos grupos de anticuerpos mantuvieron el peso previo a la infección, mientras que todos los controles murieron en un plazo de nueve días.

Tras la infección por BANAL-236, ambos grupos de anticuerpos mantuvieron el peso y sobrevivieron. En este modelo, ese virus fue menos patógeno que WA1. Los controles presentaron una pérdida de peso considerable, pero solo murió un ratón. Por ello, no puede considerarse que las dos condiciones de infección tuvieran la misma letalidad.

Aún deben comprobarse la expresión y su persistencia antes de su uso en personas

Los resultados muestran que las LNP con ARNm podrían ser una alternativa para administrar un anticuerpo ampliamente neutralizante. La posibilidad de actualizar los candidatos cambiando la secuencia del anticuerpo también podría ofrecer una ventaja durante el desarrollo. Sin embargo, este experimento no cuantificó la reducción de los costos de fabricación ni las ventajas de almacenamiento y distribución.

La protección se demostró con la administración antes de la infección y un seguimiento de 10 días tras la infección. La eficacia terapéutica después de la infección, la protección a largo plazo y la seguridad y eficacia preventiva en personas requieren evaluaciones independientes. Los investigadores señalaron que la baja expresión había sido un obstáculo para trasladar la administración de anticuerpos mediante ARNm a primates no humanos y personas. La identificación de anticuerpos también partió de una sola persona, por lo que estudios futuros deberán determinar si es posible inducir la misma respuesta en personas de características diversas.

El diseño y los resultados del estudio se describen en el artículo de PNAS y en el texto completo de acceso abierto proporcionado.