Antecedentes

Las células T, comandantes clave del sistema inmunitario, reconocen antígenos mediante las secuencias de sus receptores de células T (TCR) y forman estados celulares únicos. Cuantificar la correlación entre el genotipo (información de la secuencia del receptor de las células T individuales) y el fenotipo (patrones de expresión génica) ha sido un desafío prolongado. A pesar de los avances en el análisis de transcriptómica de célula única y la secuenciación del repertorio de TCR, la diversidad aleatoria de las secuencias y las complejas rutas de diferenciación celular han dificultado su conexión mediante una única fórmula computacional.

Las investigaciones previas se limitaron a contar la frecuencia de proliferación de clones específicos o a comparar los niveles de expresión de marcadores de diferenciación ya conocidos. Este análisis estático no explica la causalidad intrínseca de cómo la secuencia del receptor determina la diversidad del estado celular. La incapacidad de identificar la causa a nivel de secuencia celular de por qué la respuesta a la inmunoterapia oncológica varía drásticamente entre pacientes ha limitado el descubrimiento de biomarcadores efectivos.

Hallazgos clave

Los investigadores desarrollaron TCRi, un marco computacional que aplica el concepto de información mutua (MI) de la teoría de la información a la inmunogenómica. TCRi calcula con precisión la cantidad de información no lineal compartida entre las variaciones de la secuencia del receptor y el perfil transcriptómico de las células T individuales. Es un algoritmo que mide directamente, de forma no paramétrica, cuánto reduce la secuencia genotípica la incertidumbre del fenotipo celular.

Al analizar conjuntos de datos integrados de secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq) y secuenciación de TCR de célula única (scTCR-seq) con TCRi, la información mutua entre la secuencia del receptor de células T y el estado celular resultó ser un indicador clave que determina la respuesta al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario. El grupo de pacientes con alta información mutua mostró una correlación significativa con la supervivencia a largo plazo y la tasa de reducción tumoral tras la inmunoterapia. En comparación con los indicadores tradicionales de expansión clonal o diferenciación celular simple, el índice de información mutua calculado por TCRi demostró una capacidad de discriminación superior para predecir el pronóstico del paciente.

Significado y perspectivas

Este estudio representa un logro al reducir la red de conexión genotipo-fenotipo de las células inmunitarias, un desafío de la biología de sistemas complejos, mediante la teoría matemática de la información. Al cuantificar el efecto determinista de la secuencia de las células T en el destino celular, se ha establecido un marco computacional aplicable no solo a la inmunooncología, sino también a la investigación de enfermedades autoinmunes e infecciosas. Se ha sentado la base para el perfeccionamiento de algoritmos que puedan evaluar el potencial de respuesta inmunitaria basándose únicamente en la secuencia del receptor.

Para su entrada en la práctica clínica real, se requiere una validación adicional en diversos tipos de cáncer y cohortes de pacientes a gran escala. Los desafíos pendientes incluyen la corrección de errores en el cálculo de la información mutua debidos a la profundidad de la secuenciación y al momento de la toma de muestras, así como la construcción de un pipeline estandarizado que pueda integrarse inmediatamente en el entorno clínico.