Antecedentes

En la década de 1970, la biología molecular no lograba explicar cómo el sistema inmunitario humano distingue innumerables patógenos para formar anticuerpos. El principio para construir los sitios de unión a antígenos de miles de millones de especies con información genómica limitada era un desafío de la ciencia biológica de la época. Bajo el principio de la genética clásica que establece que los genes heredados de los padres permanecen invariables, se enfrentaron las teorías de la línea germinal y de la mutación somática. ¿Cómo puede el cuerpo humano enfrentar una cantidad casi infinita de antígenos con genes limitados? Con la tecnología de entonces, era difícil rastrear los cambios genéticos en las células inmunitarias maduras.

Tras esclarecer los principios del sistema inmunológico, su mirada no se detuvo. A finales de la década de 1980, se trasladó al Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en EE. UU. y se adentró en el desconocido campo de la neurobiología. ¿Dónde se graba físicamente la memoria en el cerebro? La hipótesis del engrama, propuesta a principios del siglo XX, permaneció durante casi un siglo como una teoría imposible de demostrar. Se carecía de una metodología que permitiera seleccionar y manipular específicamente el grupo de neuronas responsable de un recuerdo concreto.

Hallazgos clave

Durante su etapa en el Instituto de Inmunología de Basilea (Suiza), comparó minuciosamente la estructura de los genes de inmunoglobulina de las células embrionarias de ratón y los linfocitos B adultos del mieloma. El método consistía en separar fragmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) cortados con enzimas de restricción mediante electroforesis y aplicar análisis de hibridación de ARN mensajero (ARNm) para rastrear las diferencias en la disposición entre ambos grupos celulares. Los resultados del análisis sacudieron los estereotipos de la comunidad académica. Se confirmó que los genes de las regiones variables (V) e invariables (C), que se encontraban alejados en el estado embrionario, se recombinan físicamente y se unen durante el proceso de diferenciación de las células B. Fue el momento en que se reveló por primera vez en el mundo el mecanismo de la recombinación somática, donde los fragmentos génicos se cortan y vuelven a unirirse durante las etapas de diferenciación. En 1976, se demostró que la combinación de los fragmentos V (diversidad), D (diversidad) y J (unión) genera cientos de millones de tipos de anticuerpos, lo que le valió el honor de recibir en solitario el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1987.

En el campo de la neurociencia, se ha implantado la precisión genética en el análisis de los circuitos cerebrales. En la década de 1990, mediante la creación de ratones con deficiencia selectiva de receptores NMDA en la región CA1 del hipocampo, demostró claramente la correlación entre la potenciación a largo plazo (LTP) sináptica y la memoria espacial. En 2012, utilizando optogenética, probó plenamente la hipótesis del engrama en el laboratorio. Inyectó en el giro dentado del hipocampo de ratones un casete de expresión del promotor de c-Fos (indicador de actividad neuronal) y la canalrodopsina-2 (ChR2) utilizando un virus adenoasociado (AAV). La estrategia consistió en inducir que la proteína sensible a la luz azul se marcara solo en las células activadas por un estímulo eléctrico. Al colocar un ratón en una caja desconocida sin experiencia previa e iluminarlo con un láser azul de 473 nm, el animal mostró una conducta de inmovilización (freezing) al evocar un recuerdo de miedo. En 2013, logró incluso la creación de falsos recuerdos, induciendo la evocación de una memoria inexistente mediante la combinación de estimulación lumínica y un nuevo estímulo ambiental.

Significado y perspectivas

El principio de la reordenación genética identificado ha transformado el panorama de la biotecnología y la medicina modernas. El hecho de que los sitios de unión de anticuerpos se formen por combinación impulsó el desarrollo de anticuerpos monoclonales que atacan antígenos específicos, sirviendo de base para las terapias de anticuerpos anticancerígenos y las tecnologías de diagnóstico inmunológico actuales. Fue un hito decisivo que demostró el funcionamiento del sistema inmunitario frente a agentes infecciosos a nivel molecular.

El legado en neurociencia también está generando un gran impacto. Al definir la memoria no como un concepto abstracto, sino como un conjunto de células físicamente manipulable, abrió nuevas vías para la investigación de las enfermedades neurodegenerativas y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Un ejemplo representativo es la investigación posterior que reveló que la pérdida de memoria temprana en la enfermedad de Alzheimer no se debe a un defecto de almacenamiento, sino a una anomalía en los circuitos de recuperación.

Sin embargo, existen altas barreras técnicas para aplicar directamente los logros obtenidos en modelos animales a los cerebros humanos. Queda el desafío de determinar si la manipulación de las redes neuronales del giro dentado representa fielmente las complejas redes de memoria a largo plazo dispersas por toda la corteza cerebral. También deben superarse las limitaciones clínicas de métodos invasivos, como la inserción de fibras ópticas o la inyección de vectores virales en el tejido cerebral. La trayectoria académica del profesor Tonegawa, que ha conquistado campos inexplorados con el rigor de la genética molecular, permanece como una brújula eterna para la investigación futura en las ciencias de la vida.