Un modelo de tumor virtual predice combinaciones terapéuticas candidatas y respuesta a la radiación en cáncer de pulmón no microcítico
Contexto: búsqueda de combinaciones terapéuticas que reflejen las diferencias genéticas
Un modelo de «tumor virtual» que reproduce en computadora las principales vías de señalización del adenocarcinoma pulmonar, un subtipo de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), predijo combinaciones terapéuticas candidatas y respuestas a la radiación. El equipo investigador exploró unas 66.000 combinaciones de tratamientos y comparó algunas predicciones con experimentos en líneas celulares cancerosas y organoides pulmonares normales, además de datos de pacientes. No fue un ensayo clínico en el que se asignara un tratamiento a pacientes para evaluar sus efectos.
Incluso dentro de un mismo tipo de cáncer de pulmón, las mutaciones que impulsan el tumor pueden modificar su respuesta a los fármacos y a la radiación. Probar todas las combinaciones posibles requiere mucho tiempo y dinero. Este estudio incorporó al modelo relaciones biológicas que conectan las mutaciones con las respuestas al tratamiento, con el objetivo de reducir las opciones y decidir cuáles comprobar primero.
Hallazgos principales: predicción de la radiosensibilización y los efectos combinados con una red discreta
A partir de información de 171 publicaciones, el equipo conectó 160 nodos que representan genes, proteínas y procesos biológicos mediante 360 relaciones reguladoras. La actividad de cada nodo se expresó en una escala de cuatro niveles, de 0 a 3. Esta red cualitativa examina cómo las relaciones de señalización afectan la proliferación y la muerte celular; no calcula la energía de unión molecular ni las concentraciones de los fármacos.
El modelo se ajustó con 69 condiciones experimentales recopiladas de otras 26 publicaciones. En esos datos, la dirección de la respuesta coincidió en el 91% de los casos. Esta cifra describe la capacidad del modelo para reproducir los experimentos usados en el ajuste; no indica la precisión con que predice las respuestas de pacientes al tratamiento. Los efectos combinados se evaluaron como efectos aditivos, definidos aquí como la mejora de una combinación frente al tratamiento individual más eficaz. Al no disponer de datos continuos de dosis, no se estimó la sinergia farmacológica.
Entre los candidatos para la radiosensibilización, la pérdida de 53BP1 aumentó la sensibilidad de las células cancerosas a la radiación en un cribado genético focalizado con CRISPR, pero no se observó la misma sensibilización en los organoides pulmonares normales usados para la comparación. Sin embargo, las predicciones no coincidieron plenamente con los resultados experimentales en cuanto a qué líneas celulares cancerosas mostraban un efecto. La pérdida de ATM indujo sensibilización en las células A549 y SW1573 examinadas, independientemente del estado de p53. También se observó sensibilización por pérdida de ATM en organoides pulmonares normales, por lo que resulta difícil interpretar el resultado como evidencia de selectividad por las células cancerosas.
En la búsqueda de combinaciones de dianas farmacológicas, la inhibición simultánea de MYC y ATR destacó como una opción prometedora. El modelo predijo que esta combinación limitaría la proliferación de las células cancerosas y aumentaría la muerte celular relacionada con el daño en el ADN, con un efecto comparativamente menor en las células normales. La explicación propuesta es que la inhibición de MYC debilita la reparación del ADN, mientras que la inhibición de ATR interfiere con la respuesta al estrés durante la replicación del ADN. Tanto este mecanismo como la selectividad son predicciones computacionales; no se han confirmado como eficacia clínica de una combinación farmacológica real.
Significado y perspectivas: una firma de 19 genes sigue siendo una candidata que requiere más validación
La firma de 19 genes obtenida con el modelo también se evaluó con datos de adenocarcinoma y carcinoma escamoso de pulmón del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA). La clasificación en el grupo con mayor sensibilidad prevista a la radiación, basada en la combinación de datos de expresión génica y número de copias, se asoció con una supervivencia más prolongada después de la radioterapia. El cociente de riesgos instantáneos del análisis de supervivencia fue 0,5842, con un valor de P de 0,03. En cambio, los análisis por separado de la expresión y del número de copias dieron P=0,06 y P=0,08, respectivamente, valores que no alcanzaron el umbral habitual de significación estadística. Entre quienes no recibieron radiación no hubo diferencias significativas de supervivencia entre los grupos clasificados.
Este análisis retrospectivo de datos de pacientes apunta al potencial de un biomarcador de respuesta a la radiación. Algunos subgrupos eran pequeños, lo que limitó la potencia estadística, y no se demostró de forma prospectiva su utilidad para elegir tratamientos. El modelo simplificó las células normales y no incluyó el microambiente tumoral ni los mecanismos metabólicos y epigenéticos. Su enfoque actual, que analiza estados estacionarios, tampoco permite modelar la radiación fraccionada. Además, el efecto inhibidor de los fármacos reales podría ser menor que la pérdida completa representada en el modelo. Los estudios posteriores deberán evaluar tanto la intensidad de inhibición de los fármacos candidatos como su toxicidad para los tejidos normales.
Los métodos y resultados pueden consultarse en el artículo completo de Cancer Research.
The disease burden from non-small cell lung cancer (NSCLC) adenocarcinoma is substantial, with a million new cases diagnosed globally each year and a 5-year survival rate of less than 20%. The lack of therapeutic options personalized to individual patients leads to high variation in survival. The combination of patient stratification with personalized treatment has the potential to improve outcomes; however, the variation in mutations found in NSCLC adenocarcinoma patients makes experimentally determining treatment combinations time-consuming and expensive. Here, we developed an interpretable mechanistic model to decipher complex signaling interplay and guide personalized therapy in NSCLC adenocarcinoma. This 'virtual tumor' model encompassed key tumor intrinsic oncogenic signaling pathways, for efficiently predicting rational drug-drug and drug-radiotherapy combination therapies in NSCLC. Diverse genetic profiles were simulated for testing over 10,000 therapeutic strategies to identify optimal approaches to overcome resistance mechanisms specific to genetic profiles and p53 status. The virtual tumor model reproduced drug additivity screens, predicted radio-sensitizing genes validated in a CRISPR screen, and identified 53BP1 as a potential drug target that improved the therapeutic window during radiotherapy. A 19-gene signature derived from the virtual tumor framework stratified patients most likely to benefit from radiotherapy, which was validated using TCGA data. These results demonstrate the utility of virtual tumors to predict effective therapeutic combinations and present a computational resource for large-scale screening of personalized therapies to guide clinical decision-making in NSCLC patients.
El valor práctico del modelo consiste en priorizar las combinaciones terapéuticas que se probarán en experimentos. Por ejemplo, los investigadores podrían comparar la inhibición combinada de MYC y ATR o los candidatos para la radiosensibilización en tumores virtuales que reflejen las mutaciones del cáncer de pulmón; después, podrían diseñar estudios que administren fármacos reales a células cancerosas y organoides pulmonares normales para evaluar sus efectos y toxicidad. Este es un posible escenario de aplicación futura propuesto a partir de los resultados del estudio.
La firma de 19 genes también es candidata a biomarcador para distinguir las respuestas a la radiación, pero aún no está establecida como prueba para decidir si un paciente debe recibir tratamiento. Antes de valorar su posible uso clínico, habrá que confirmar su capacidad predictiva en cohortes independientes y estudios prospectivos, y evaluar si se superponen las toxicidades al combinar radiación, agentes sensibilizadores y fármacos anticancerosos existentes.