Antecedentes

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una enfermedad metabólica crónica que comienza con la acumulación simple de grasa y puede progresar hacia hepatitis grasa con inflamación, fibrosis hepática, hasta llegar a cirrosis e hepatocarcinoma (HCC). Aunque es una patología frecuente que afecta a más del 25% de la población mundial, existe una gran variabilidad interindividual en la velocidad de progresión de la enfermedad y en su gravedad. Aunque se consuma la misma cantidad de alcohol o se mantengan hábitos alimenticios similares, mientras que algunas personas solo desarrollan hígado graso simple, otros pacientes empeoran rápidamente hasta llegar a un tumor maligno.

En el entorno clínico, se ha intentado encontrar pistas de la genética molecular que expliquen estas desviaciones. Estudios anteriores también han informado sobre genes representativos implicados en la acumulación de grasa hepática, como PNPLA3 y TM6SF2. Sin embargo, resulta difícil explicar las complejas diferencias fenotípicas en toda la población con solo algunas de estas variantes. Los estudios de cohorte existentes se limitaron a tamaños de muestra del orden de miles y mostraron limitaciones para captar señales genéticas sutiles debido al error en los métodos de medición, como la biopsia hepática o la ecografía, utilizados para cuantificar el contenido de grasa hepática.

La acumulación de triglicéridos en los hepatocitos es el primer detonante de la progresión de la enfermedad. Era urgente contar con un mapa genético de alta resolución que permitiera cuantificar la tasa de morbilidad de la enfermedad al vincular los niveles de triglicéridos medidos mediante técnicas de imagen a gran escala y precisión, con información genómica.

Hallazgos clave

Se compararon los datos de fracción de grasa por densidad ponderada (PDFF) basados en imágenes por resonancia magnética (MRI) abdominal y las secuencias genómicas completas de 71.488 participantes del UK Biobank mediante técnicas de análisis de asociación del genoma completo (GWAS). Gracias a las mediciones de imagen de alta precisión, fue posible cuantificar el contenido de triglicéridos hepáticos sin dañar el tejido hepático.

Los resultados del análisis identificaron 60 loci genómicos asociados de manera independiente a la acumulación de triglicéridos en el hígado. De estos, más de 30 corresponden a nuevas señales que no habían sido captadas en estudios previos sobre enfermedades hepáticas. Los investigadores reconstruyeron las vías reguladoras clave implicadas en el metabolismo de los lípidos, la señalización de la insulina y la formación de gotas lipídicas intracelulares, basándose en las variantes descubiertas.

El equipo de investigación calculó el tamaño del efecto de las 60 variantes independientes identificadas y lo utilizó como peso para construir la puntuación de riesgo poligénico (PRS) individual. Esta puntuación no se limitó a ser un indicador predictivo del volumen de grasa visceral. Al vincular datos independientes de seguimiento de historiales médicos electrónicos a gran escala, se observó que el grupo con los puntajes de riesgo poligénico (PRS) más altos del 10 % superior presentaba un riesgo de desarrollar cirrosis hepática más de tres veces mayor y un riesgo de cáncer hepatocelular más de 2,5 veces mayor en comparación con el grupo del 10 % inferior. Esto confirma numéricamente la trayectoria genética mediante la cual la acumulación de grasa en el parénquima hepático conduce a enfermedades malignas a largo plazo.

Significado y perspectivas

Este estudio amplió la investigación sobre enfermedades metabólicas hepáticas, que anteriormente se centraba en genes individuales, hacia un modelo de acumulación poligénica. Las 60 variantes identificadas incluyen grupos de proteínas no solo implicados en las vías de síntesis de lípidos, sino también en la activación de los hepatocitos estrellados y en la conformación del microambiente inflamatorio hepático. Esto sienta las bases para acelerar el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas. Se prevé que se intensifique el desarrollo de terapias basadas en ARN o compuestos de bajo peso molecular que regulen directamente los mecanismos de acumulación de lípidos intrahepáticos, que hasta ahora eran difíciles de abordar.

Se prevé un gran cambio en el sistema de cribado para la detección temprana de los grupos de alto riesgo de cáncer de hígado que progresan asintomáticamente. Incluso si los valores sanguíneos habituales de la función hepática (AST/ALT) están dentro del rango normal, las personas con un PGS elevado podrían ser asignadas prioritariamente como destinatarias de exámenes de ultrasonido detallados o de resonancia magnética periódicos.

No obstante, el hecho de que la población objeto de este estudio se centre principalmente en grupos de ascendencia europea constituye un desafío por resolver. Las poblaciones de ascendencia asiática o africana tienden a presentar patrones diferentes de acumulación de grasa visceral y de aparición de fibrosis hepática en relación con su índice de masa corporal (IMC). Se deberá respaldar con validaciones posteriores en cohortes multiculturales y experimentos celulares de genómica funcional para completar la implementación universal de las guías clínicas.