Antecedentes

Durante los últimos veinte años, el estudio de asociación del genoma completo (GWAS) ha identificado más de miles de variantes genéticas implicadas en diversos rasgos complejos, como la función renal o los niveles de lípidos. Este es un logro que ha consolidado su posición como metodología estándar para determinar la correlación entre variantes genéticas específicas y fenotipos en poblaciones a gran escala. Sin embargo, al dirigir la mirada hacia el campo de la psiquiatría, la situación es completamente diferente.

Trastornos relacionados con el sistema nervioso central (SNC), como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor, presentaban una heredabilidad muy alta a pesar de que la influencia de las variantes individuales era particularmente pequeña. Incluso cuando se descubría el mismo número de variantes significativas, el tamaño del efecto de las variantes asociadas a enfermedades cerebrales era mucho más insignificante en comparación con los rasgos somáticos. Fue frecuente que incluso la significancia estadística rozara apenas el umbral de significancia en todo el genoma (valor p de 5×10^-8).

La comunidad académica atribuyó este fenómeno principalmente al error de medición clínica. Dado que los trastornos mentales dependen de la anamnesis, a diferencia de los indicadores físicos, se hipotetizó que la heterogeneidad diagnóstica intervenía y difuminaba la señal. Incluso después de ampliar la muestra de estudio a decenas de miles de personas, esta brecha no se redujo. Por el contrario, solo se hizo más evidente la diferencia estructural entre los rasgos físicos y las enfermedades cerebrales. Comenzó a ganar fuerza la idea de que no se trataba simplemente de ruido de medición, sino del resultado de la trayectoria evolutiva por la que había pasado el cerebro humano, grabada en su genoma.

Hallazgos clave

El equipo de investigación conjunto del profesor Jonathan Pritchard de la Universidad de Stanford y el profesor Guy Sella de la Universidad de Columbia resolvió este enigma mediante un modelo de genética evolutiva. Los investigadores utilizaron datos del UK Biobank y del consorcio de genómica de enfermedades psiquiátricas (PGC) para igualar el tamaño efectivo de la muestra de los rasgos relacionados con el SNC y los rasgos complejos no nerviosos, y luego compararon la estructura genómica.

Los resultados del análisis desafiaron las creencias establecidas. Los efectos de variación débil observados en enfermedades cerebrales no eran ruido de medición, sino el resultado de una fuerte presión de selección evolutiva (restricción selectiva) y un enorme tamaño del objetivo mutacional que actuaban sobre el genoma.

El cerebro humano es un órgano tan sofisticado que expresa más de la mitad del genoma total. Si se consideran incluso las secuencias reguladoras involucradas en la formación de sinapsis y el desarrollo de redes neuronales, el rango de dianas de mutaciones que afectan a la función cerebral se distribuye por todo el genoma. Dado que el tamaño de la diana es enorme, la influencia no se concentra en genes específicos, sino que se fragmenta en numerosas variantes.

Aquí intervino la selección natural, directamente vinculada a la supervivencia y la reproducción. Las variantes de alto efecto que destruyen la función cerebral reducen de manera crítica la aptitud (fitness) del individuo. Durante el proceso evolutivo, actuó la selección purificadora, eliminando por completo de la población las variantes con efectos significativos.

Los únicos polimorfismos que persisten y son comunes en las poblaciones humanas son aquellos cuyos efectos son tan débiles que no representan una amenaza para la supervivencia. Los resultados del ajuste de modelos de genética de poblaciones confirmaron que los rasgos relacionados con el SNC tienen un tamaño objetivo mutacional más amplio que los rasgos somáticos, pero también una intensidad significativamente mayor de selección purificadora sobre la variación.

Significado y perspectivas

Este estudio demuestra que la estructura genómica de las enfermedades complejas está determinada por la importancia biológica y las restricciones evolutivas de los tejidos en los que se manifiestan dichos rasgos. Cuanto más crucial es un órgano para la supervivencia y las funciones cognitivas, como el cerebro, mayor es la presión selectiva que ejerce, lo que reduce el efecto de las variantes comunes y distribuye la sensibilidad por todo el genoma, respaldando el principio del modelo omnigénico.

También se hizo urgente cambiar la dirección del diseño de la investigación. Mientras que los estudios GWAS (Genome-Wide Association Studies) hasta ahora se habían centrado en la expansión cuantitativa de reunir a millones de personas para encontrar variantes comunes sutiles, ahora debe trasladarse el eje central hacia el descubrimiento de variantes raras y mutaciones de novo. Para evitar la eliminación de los polimorfismos, es necesario rastrear las variantes de alto riesgo que, aunque de baja frecuencia, tienen un impacto real en la enfermedad; solo así se podrán obtener pistas sobre los mecanismos de aparición.

Para esclarecer esto, es necesario acelerar la implementación de la secuenciación del genoma completo (WGS) y la secuenciación del exoma completo (WES). También queda pendiente garantizar la diversidad étnica de las poblaciones analizadas. Dado que los datos actuales están sesgados hacia poblaciones de ascendencia europea, se requieren estudios posteriores para verificar si el mismo modelo evolutivo es aplicable en diversos grupos.