Más allá de la dicotomía M1·M2: se identifica el mecanismo de daño en cadena del inmunometabolismo macrofágico en enfermedades complejas de corazón, hígado y riñón
Antecedentes
Con el aumento de la prevalencia de la obesidad y la diabetes tipo 2, están creciendo los pacientes con enfermedades metabólicas complejas donde las funciones del corazón, el hígado y el riñón fallan simultáneamente. En la práctica clínica, se observa con frecuencia que pacientes con síndrome cardiovascular-renal-metabólico (síndrome CKM) o esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) empeoran rápidamente hacia la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia renal terminal.
Un punto notable es que el daño simultáneo de estos tres órganos no es una simple complicación que ocurra de manera individual. La medicina convencional ha dividido estrictamente las especialidades en cardiología, hepatología y nefrología, centrándose principalmente en las lesiones locales de cada órgano. Los fármacos dirigidos a un órgano específico han sido insuficientes para bloquear la propagación de la inflamación que causa reacciones en cadena en otros órganos. Aunque la inflamación crónica de bajo grado se ha señalado como la causa fundamental, la identidad de los mediadores inmunológicos que propagan la inflamación entre los órganos ha permanecido oculta durante mucho tiempo. Esta es la razón por la que se ha planteado constantemente la necesidad de identificar las vías cruzadas de señales inmuno-metabólicas que intercambian los tres órganos.
Hallazgos clave
Los investigadores han identificado a los macrófagos como el mediador clave que lidera el daño tisular y la interacción entre los tres órganos metabólicos (corazón, hígado y riñón), y han sintetizado el mecanismo patológico desde una perspectiva inmunometabólica. Se evalúa que el sistema de clasificación binario convencional, que divide a los macrófagos tisulares simplemente en proinflamatorios M1 y antiinflamatorios M2, no logra capturar plenamente la heterogeneidad real in vivo.
En las lesiones de enfermedades metabólicas, la glucolipotoxicidad (combinación de hiperglucemia y dislipidemia) altera directamente los circuitos metabólicos internos de los macrófagos. Cuando los macrófagos se exponen a un exceso de glucosa y ácidos grasos libres, se inhibe la vía de señalización intracelular de las sirtuinas (SIRT), mientras que se provoca una hiperactivación anómala del inflamasoma NLRP3 (proteína 3 del receptor similar a NOD), un complejo inflamatorio citoplasmático. Se explica que este desequilibrio metabólico promueve una reprogramación metabólica que desestabiliza la respiración mitocondrial de los macrófagos, sesgándolos hacia un fenotipo proinflamatorio.
Como eje central que media el círculo vicioso entre los órganos, se menciona una subpoblación de macrófagos que expresa el receptor de quimiocinas CCR2. Los macrófagos CCR2 positivos, activados por estímulos inflamatorios en las lesiones hepáticas, liberaron masivamente citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alpha) e interleucina-1 beta (IL-1beta) al torrente sanguíneo. Una vez que estas citocinas secretadas viajan por los vasos sanguíneos y penetran en los tejidos cardíacos y renales, estimulan las células endoteliales capilares locales y fomentan la infiltración. En las células miocárdicas, esto conlleva fibrosis y disminución de la función de relajación, mientras que en los glomérulos renales se desencadena daño en los podocitos y proteinuria. El análisis concluye que los tres órganos no se dañan de forma independiente, sino que colapsan en red debido a las señales transmitidas por la transformación inmunometabólica de los macrófagos.
Significado y perspectivas
Este análisis presagia un cambio de paradigma respecto al modelo actual que trata el corazón, el hígado y el riñón como unidades de enfermedad separadas. Dado que la disfunción de la regulación inmunometabólica de los macrófagos ha quedado revelada como el motor patológico común de los tres órganos, se ha establecido una base favorable para el descubrimiento de objetivos comunes que puedan controlar simultáneamente el daño multiorgánico. Las estrategias de múltiples objetivos, como el uso de activadores de SIRT, inhibidores del inflamasoma NLRP3 o antagonistas de CCR2 para romper la cadena de inflamación entre órganos, se proponen como alternativas representativas.
Sin embargo, los desafíos para la aplicación clínica son considerables. Los macrófagos en el cuerpo desempeñan sus funciones fisiológicas esenciales de defensa contra infecciones y reparación de tejidos dañados. Si no se logra inhibir selectivamente solo las subpoblaciones de macrófagos patogénicos, existe el riesgo de efectos secundarios como inmunosupresión sistémica o retraso en la regeneración tisular. Es un momento que requiere el crecimiento conjunto de tecnologías de entrega de precisión, capaces de administrar fármacos exclusivamente a esas células específicas, junto con la fusión del análisis de transcriptómica de célula única y las técnicas de biología espacial para identificar marcadores únicos de las subpoblaciones diana.
This review examines metabolic comorbidities affecting the heart, liver and kidney. The clinical prevalence of cardiohepatorenal metabolic comorbidities associated with obesity and type 2 diabetes is substantial. Chronic low-grade inflammation serves as the fundamental pathogenic mechanism. Abnormal macrophage activation is associated with metabolic disorders and damage to multiple organs. The conventional M1/M2 binary classification fails to adequately capture the heterogeneity of macrophages in vivo. Previous studies have primarily focused on the investigation of individual organs, leaving the cross-organ immune-metabolic linkage mechanism poorly understood. Furthermore, targeted interventions often lack precision. In this study, we systematically summarize the roles of macrophage polarization, phenotypic remodeling and metabolic activation in the injury of three metabolic organs. También analizamos sus funciones mediadoras en el crosstalk inmuno-metabólico interorgánico y las conexiones patológicas asociadas. La toxicidad de los glicolípidos deteriora el metabolismo de los glicolípidos en los macrófagos a través de la vía NLRP3/SIRT, lo que resulta en una ventaja de polarización proinflamatoria. Specific subsets of macrophages, including CCR2
Esta investigación proporciona una dirección concreta para el desarrollo de nuevos fármacos para enfermedades metabólicas y el diseño de ensayos clínicos. Alejándose de la práctica convencional de desarrollar fármacos para enfermedades hepáticas o insuficiencia cardíaca de forma independiente, surge como una alternativa realista la construcción de una línea de fármacos multiorgánicos que apunten simultáneamente a la inhibición de la fibrosis hepática y la preservación de la función cardíaca y renal mediante la regulación del eje SIRT/NLRP3 de los macrófagos.
En el área del diagnóstico clínico, el potencial de aplicación es alto. Al rastrear, mediante tecnología de biopsia líquida, los niveles de monocitos CCR2 positivos circulantes en sangre o marcadores metabólicos específicos de macrófagos contenidos en exosomas, se podría establecer un sistema de monitoreo personalizado para identificar tempranamente, entre pacientes con enfermedades metabólicas simples, a aquellos grupos de alto riesgo que podrían desarrollar complicaciones multiorgánicas fatales, como infarto de miocardio o insuficiencia renal crónica.