La vacuna de ARNm basada en nanopartículas de sílice porosa demuestra seguridad a largo plazo durante un año en la fase 1 de ensayos en humanos
Antecedentes
Las vacunas de ARN mensajero (ARNm) han demostrado su capacidad de diseño y producción rápida durante la pandemia de COVID-19. Sin embargo, el ARNm es vulnerable a la degradación por enzimas corporales antes de entrar en las células, lo que hace esencial la tecnología de vectores para transportar fármacos de forma estable hasta el citoplasma objetivo.
Los nanopartículas lipídicas (LNP, Lipid Nanoparticle) ampliamente utilizadas en la actualidad son una tecnología clave que ha impulsado la comercialización de las vacunas de ARNm, pero conllevan varias limitaciones. No solo se requieren condiciones de almacenamiento en cadena de frío a temperaturas extremadamente bajas, sino que también persisten los riesgos de toxicidad hepérica debido a la circulación sistémica en el cuerpo y la carga de efectos secundarios como las reacciones alérgicas provocadas por el componente de polietilenglicol (PEG). Con ello, se ha intensificado la búsqueda de nuevos sistemas de transporte nanométricos que garanticen la estabilidad térmica e induzcan una liberación local centrada en el sitio de inyección, reduciendo así los efectos adversos sistémicos.
Entre ellos, las nanopartículas de sílice mesoporoso (MSN, Mesoporous Silica Nanoparticle) han llamado la atención por su estructura uniforme de microporos y su excelente biocompatibilidad. Este método consiste en proteger físicamente los ácidos nucleicos en el interior de las partículas porosas para mejorar su estabilidad in vivo. Hasta ahora, ha habido una falta de evidencia clínica sobre si el transportador de sílice puede descomponerse y eliminarse de forma segura en un entorno de administración real en el cuerpo humano, y si induce una respuesta inmune válida.
Hallazgos clave
Un equipo de investigación nacional publicó los resultados de la fase I de LEM-mR203, un candidato a vacuna refuerzo del dominio de unión al receptor (RBD) del coronavirus 19 que aplica la tecnología de nanopartículas de sílica porosa DegradaBALL. Este estudio fue diseñado mediante asignación aleatoria, doble ciego, control con placebo y escalado de dosis. Se administró una inyección intramuscular única a 20 voluntarios adultos coreanos sanos, divididos en un grupo de administración de 40 microgramos (μg), un grupo de administración de 100 μg y un grupo control con placebo.
Los investigadores realizaron un seguimiento de los participantes hasta 366 días después de la vacunación, analizando minuciosamente las reacciones adversas locales y sistémicas, los valores hematológicos, los anticuerpos neutralizantes y las respuestas inmunitarias mediadas por células. Se confirmó una excelente tolerabilidad en ambos grupos de dosis de 40 μg y 100 μg. Las reacciones adversas observadas se limitaron en su mayoría a dolor leve en el sitio de inyección de grado 1, y la frecuencia de reacciones adversas sistémicas también fue extremadamente baja. No se notificó ningún caso de fiebre, ni se produjeron reacciones adversas graves (SAE) ni reacciones adversas de interés especial (AESI). Se observó una disminución transitoria y asintomática del recuento de leucocitos en algunos sujetos, pero esto también se vio en el grupo placebo y se recuperó espontáneamente sin secuelas.
En la evaluación de exploración de inmunogenicidad, el 85% de los participantes del ensayo ya presentaban un estado de inmunidad previa con anticuerpos nucleocapsídicos en el momento del registro. Las concentraciones séricas de inmunoglobulina G (IgG) anti-RBD se mantuvieron estables en los niveles basales hasta el día 366 posterior a la vacunación. Debido a la infección natural previa o al historial de vacunación, el aumento abrupto de anticuerpos inducido por la dosis de refuerzo no fue notable, y los anticuerpos neutralizantes contra la variante Kappa (B.1.617.1) disminuyeron gradualmente con el paso del tiempo. Esto es consistente con el patrón típico de dinámica de anticuerpos de las vacunas de ARNm.
El análisis ELISpot mostró una respuesta de células T secretoras de interferón gamma (IFN-γ) en el grupo de 100 μg, sin sesgo hacia la interleucina-4 (IL-4), lo que indica un entorno de inmunidad celular centrado en Th1, sin el riesgo de exacerbación de enfermedades respiratorias asociado a una activación excesiva de Th2.
Significado y perspectivas
Los resultados de esta fase I del ensayo clínico demostraron que las vacunas de ARNm basadas en vehículos de nanopartículas inorgánicas de sílice pueden mantener una seguridad a largo plazo durante más de un año en el cuerpo humano. Esto representa la presentación de una ruta alternativa, la plataforma de nanosílice, para el campo de los tratamientos ácidos nucleicos que dependían de la tecnología LNP (nanopartículas lipídicas) para su administración. Teniendo en cuenta las ventajas de las formulaciones de sílice con mayor estabilidad a temperatura ambiente, se ha abierto una opción útil también para el desarrollo de vacunas destinadas a países en desarrollo, donde la cadena de frío es vulnerable.
Aunque se ha confirmado la aplicabilidad en el ser humano, los desafíos por resolver son evidentes. Dado que fue un estudio exploratorio de pequeña escala con un número limitado de sujetos a 20 personas, debe seguirse una reconfirmación de la seguridad en poblaciones más amplias. Dado que la mayoría de los sujetos ya poseían inmunidad contra el COVID-19, estaba claro que había límites muestrales para demostrar estadísticamente el efecto puramente potenciador de la inmunidad observado tras una única dosis. Se requieren estudios posteriores que incluyan grupos no vacunados sin antecedentes de infección o vacunación, y que demuestren objetivamente la capacidad de inducción de respuesta anticuerpos mediante ensayos clínicos ampliados con antígenos de variantes más recientes.
PURPOSE: mRNA vaccines require an effective delivery system for intracellular uptake, and alternative carriers with improved stability and tolerability remain of continued interest. This study evaluated the safety, tolerability, and exploratory immunogenicity of LEM-mR203, an mRNA SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD) booster vaccine formulated with DegradaBALL, a mesoporous silica nanoparticle-based delivery system developed to improve mRNA stability and enable localized delivery. METHODS: In a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation phase 1 study, a single intramuscular dose of LEM-mR203 (40 μg or 100 μg) or placebo was administered to 20 healthy Korean adult volunteers. Safety endpoints included solicited and unsolicited adverse events (AEs), serious AEs, and AEs of special interest. Exploratory immunogenicity comprised anti-RBD antibody concentrations and neutralizing antibody (Nab) titers through Day 366, together with interferon-γ (IFN-γ)/interleukin-4 (IL-4) ELISpot responses. RESULTS: LEM-mR203 was well tolerated at both dose levels, with mild (Grade 1) injection-site reactions and infrequent solicited systemic AEs; no fever, serious AEs, or AEs of special interest were reported. Transient, asymptomatic decreases in white blood cell count occurred across active and placebo groups and resolved without sequelae. In this pre-immune cohort (85% anti-nucleocapsid reactive), anti-RBD IgG was maintained through Day 366 without a clear booster-induced increase and Nab titers against the Kappa variant (B.1.617.1) waned, consistent with known mRNA vaccine kinetics. Exploratory ELISpot results suggested an IFN-γ-oriented cellular response in the 100 μg group, without evidence of IL-4/Th2 skewing. CONCLUSION: A single booster dose of LEM-mR203 was well tolerated, with no major safety concerns over 366 days, and with exploratory cellular responses suggesting an IFN-γ-oriented profile without Th2 skewing. Given the small sample size and high pre-e
Este estudio demostró que la sílice mesoporosa, un material inorgánico biodegradable, puede convertirse en una alternativa clínica segura en el mercado de los sistemas de administración de fármacos, tradicionalmente dominado por las nanopartículas lipídicas. Los materiales basados en sílice ofrecen la ventaja de reducir tanto la complejidad del proceso de formulación inherente a los sistemas lipídicos como los elevados costos asociados con la síntesis precisa de lípidos. Si se mejora la estabilidad del almacenamiento y la distribución, esto se traducirá directamente en una reducción de los costos logísticos de los medicamentos.
Industrialmente, esto trasciende las vacunas contra enfermedades infecciosas, con aplicaciones potenciales en vacunas contra el cáncer o terapias de edición genética que requieren una administración localizada. A diferencia de las LNP, que tienden a acumularse predominantemente en el hígado, optimizar la formulación para actuar selectivamente en los ganglios linfáticos del sitio de inyección puede inducir una potente respuesta de células T mientras se inhiben los efectos adversos sistémicos. Esto sienta las bases para que los fabricantes de vacunas implementen una estrategia de diversificación de vectores de administración, evitando las barreras de patentes de los LNP y asegurando su propia propiedad intelectual.