La histidina plasmática se asocia con el pronóstico de la inmunoterapia contra el cáncer; la microbiota intestinal también influye en su interpretación
Contexto: metabolitos sanguíneos como pistas sobre el pronóstico de la inmunoterapia
En varias cohortes de pacientes se observó una asociación entre concentraciones plasmáticas más altas de histidina y una supervivencia más favorable tras la inmunoterapia contra el cáncer. El equipo combinó análisis de sangre de pacientes con experimentos en ratones y células para explorar también los efectos de la histidina sobre la inmunidad antitumoral. Aún no se ha demostrado una relación causal clínica que indique que la suplementación con histidina mejora la eficacia del tratamiento.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario benefician a algunos pacientes con cáncer, pero todavía no se comprenden bien las condiciones metabólicas que influyen en la respuesta. Las células inmunitarias y tumorales compiten por los nutrientes, y la microbiota intestinal también participa en la producción y degradación de metabolitos. Publicado en Nature Medicine, este estudio siguió los cambios en los metabolitos sanguíneos antes y después del tratamiento para evaluar si podían relacionarse con el pronóstico.
Hallazgos principales: muestras de sangre repetidas revelan una asociación entre la histidina y la supervivencia
El análisis global incluyó 4.336 muestras de plasma de 1.714 pacientes de 16 cohortes y cinco tipos de cáncer: pulmonar, colorrectal, renal, vesical y cutáneo. Se trató de un análisis longitudinal que incluyó datos de muestras de sangre tomadas repetidamente al inicio y durante el tratamiento.
Para desarrollar el modelo predictivo se utilizaron un grupo de entrenamiento de 105 pacientes y un grupo de validación PANDORE separado de 30 pacientes. El equipo analizó 154 metabolitos plasmáticos medidos por espectrometría de masas, junto con variables clínicas, mediante DynForest, un modelo longitudinal de supervivencia. El modelo final conservó ocho predictores y empleó mediciones repetidas durante el tratamiento para predecir la supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses. La SLP es el tiempo hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.
En el grupo de validación, el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC) fue de 0,731, con un intervalo de confianza del 95 % de 0,512–0,949. El AUC mide la capacidad discriminativa del modelo; este resultado también muestra una incertidumbre considerable debido al pequeño tamaño de la muestra de validación. Se informó de un AUC de 0,808 para un modelo comparativo basado solo en variables clínicas, resultado que no respalda la superioridad del modelo de metabolitos. El equipo también examinó las asociaciones entre indicadores seleccionados, incluida la histidina, y la evolución clínica en siete cohortes externas que incluían tanto a pacientes con cáncer como a personas con alto riesgo de desarrollarlo. Este análisis es distinto de una validación que demuestre que el AUC del mismo modelo predictivo se reprodujo en todas las cohortes.
En los experimentos funcionales, la suplementación con histidina potenció el efecto antitumoral de los inhibidores de puntos de control inmunitario en modelos tumorales de ratón. Los linfocitos T de ratón cultivados in vitro mostraron un aumento de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos tras el tratamiento con histidina y conservaron mejor su capacidad de proliferación bajo estimulación repetida. Estos resultados respaldan la posibilidad de que la histidina intervenga en el metabolismo y la función de los linfocitos T.
Implicaciones y perspectivas: interpretar conjuntamente la ingesta y la concentración en sangre
En la cohorte BIOBANK IO, formada por 147 pacientes con cáncer de pulmón, la SLP fue más larga en el grupo con mayor ingesta de histidina estimada mediante cuestionarios dietéticos. Al dividir los grupos según la mediana de la cohorte, de 1,25 g por cada 1.000 kcal de ingesta energética diaria, la razón de riesgos instantáneos de progresión de la enfermedad o muerte fue de 0,64, con un intervalo de confianza del 95 % de 0,43–0,96. Este umbral se utilizó para separar grupos en un análisis observacional; no es una ingesta recomendada. En la misma cohorte, la histidina plasmática no mostró una asociación significativa con la SLP ni con la supervivencia global.
La disbiosis de la microbiota intestinal se relacionó con un aumento de la concentración sanguínea de propionato de imidazol (ImP), un producto de degradación de la histidina. Tampoco se observó una correlación simple entre la ingesta dietética y la histidina plasmática, por lo que resulta difícil explicar las concentraciones sanguíneas o la evolución del tratamiento solo a partir de la ingesta. Los resultados de las encuestas dietéticas deben distinguirse de los ensayos aleatorizados que evalúan los efectos de la suplementación.
El equipo señaló como limitaciones el pequeño tamaño de los grupos de entrenamiento y validación, la heterogeneidad clínica y el riesgo residual de falsos descubrimientos derivado del análisis de numerosos metabolitos. La histidina es un posible marcador pronóstico y una candidata para la investigación de terapias complementarias, pero se necesitan estudios clínicos prospectivos para confirmar su valor predictivo y su potencial terapéutico en pacientes.
Fuentes: Artículo de investigación de Nature Medicine, texto completo de Europe PMC.
Nature Medicine, Published online: 25 June 2026; doi:10.1038/s41591-026-04481-9Mass-spectrometry-based metabolomic analysis of plasma samples from multiple cohorts of patients treated with immunotherapy across five distinct tumor types, followed by machine learning enabled identification of metabolic signatures, as well as functional exploration, reveals association of increased plasma histidine levels with prolonged survival and its potential for therapeutic intervention.
Este estudio identificó posibles marcadores para evaluar el pronóstico de la inmunoterapia mediante el seguimiento de metabolitos plasmáticos junto con información clínica. En futuros estudios prospectivos se podrían recoger mediciones repetidas de histidina y metabolitos relacionados, además de datos sobre la microbiota intestinal, y comprobar su capacidad predictiva según el tipo de cáncer y el tratamiento. También habría que determinar si añadir pruebas de metabolitos a la información clínica mejora realmente las decisiones terapéuticas.
Los experimentos en ratones y células aportan una base para investigar la suplementación con histidina, pero su eficacia terapéutica y seguridad en pacientes con cáncer requieren una evaluación independiente. El umbral de ingesta de la encuesta dietética no debe usarse como dosis prescrita, y la concentración sanguínea por sí sola no debe guiar todavía la elección o suspensión de la inmunoterapia. El siguiente reto para desarrollar una terapia complementaria es realizar ensayos clínicos que tengan en cuenta las características de la degradación de histidina por la microbiota intestinal.