Cambios observados también en un grupo de riesgo sin diagnóstico

Las personas portadoras de variantes del gen GBA1 que no habían recibido un diagnóstico de párkinson mostraron una composición del microbioma intestinal intermedia entre la de los controles sanos y la de los pacientes. Entre estos portadores, quienes presentaban cambios microbianos de mayor magnitud y similares a los de los pacientes también tenían síntomas prodrómicos más marcados, que pueden aparecer antes del inicio de la enfermedad. Publicado en Nature Medicine, el estudio plantea que los microbios intestinales podrían servir como marcadores tempranos de riesgo. Sin embargo, sus resultados no demuestran qué capacidad tienen para predecir la aparición futura de la enfermedad en una persona ni validan una prueba de diagnóstico precoz.

Las variantes de GBA1 son un factor genético de riesgo importante para el párkinson, pero no todos sus portadores desarrollan la enfermedad. Para buscar indicios que permitieran diferenciar subgrupos dentro de esta población de riesgo, el equipo combinó evaluaciones clínicas con análisis metagenómicos de muestras de heces. El análisis metagenómico lee conjuntamente la información genética de los microbios presentes en una muestra para determinar la composición microbiana y su potencial funcional.

Perfil intermedio en el análisis de heces de 464 personas

El estudio transversal multicéntrico, realizado en el Reino Unido e Italia, incluyó a 540 personas en el análisis clínico. De ellas, se completó el análisis del microbioma de 464: 271 pacientes con párkinson, 43 portadores de variantes de GBA1 sin diagnóstico de párkinson y 150 controles sanos sin las variantes en cuestión. Al tratarse de un estudio transversal, sus resultados deben distinguirse de los que se obtendrían siguiendo los cambios de las mismas personas antes y después del inicio de la enfermedad.

Entre pacientes y controles sanos se observaron diferencias con P<0.05 antes del ajuste en 176 especies microbianas; 103 alcanzaron q<0.05 tras la corrección por pruebas múltiples. El equipo utilizó la δ de Cliff, un estadístico que expresa la magnitud y la dirección de las diferencias entre grupos, para examinar si cada especie aumentaba o disminuía en la misma dirección en los portadores sin diagnóstico que en los pacientes.

De las 176 especies, 142 diferían en la misma dirección, aunque la magnitud media de la diferencia era menor en los portadores que en los pacientes. Estas especies representaban aproximadamente una cuarta parte del microbioma de cada grupo. La abundancia y la proporción de las especies que aumentaban en los pacientes se situaban en niveles intermedios en los portadores, mientras que las especies que disminuían en los pacientes mostraban el patrón opuesto. Estos cambios incluían una reducción de bacterias productoras de butirato, como Roseburia. Esto no significa que las 142 especies presentaran, cada una por separado, diferencias significativas entre los portadores y los controles.

Asociación con características clínicas, pero sin verificar la aparición futura

En el grupo de pacientes, los cambios más marcados del microbioma tendían a asociarse con una mayor duración de la enfermedad y con síntomas motores y no motores más graves. Un análisis que distinguió la dosis de los medicamentos de la duración de la enfermedad respaldó la interpretación del equipo de que las diferencias microbianas estaban más relacionadas con la evolución de la enfermedad que con el tratamiento en sí. Sin embargo, no estableció cambios a lo largo del tiempo ni una relación causal. En los portadores de variantes sin diagnóstico, un perfil microbiano similar al de los pacientes también se relacionó con la carga de síntomas prodrómicos, como la disfunción autonómica.

El equipo también elaboró de forma exploratoria una «puntuación del microbioma del párkinson (PDMS-16)», que combina la presencia o ausencia de detección de 16 especies. Entre los controles sanos, las 27 personas con puntuaciones altas presentaban estreñimiento, disfunción autonómica, depresión y ansiedad más marcados que el grupo de comparación. El resultado distingue un subgrupo con características clínicas distintas; no demuestra que estas personas hayan desarrollado la enfermedad ni verifica su probabilidad de desarrollarla en el futuro.

Alcance de la replicación en cohortes independientes y preguntas pendientes

También se observaron diferencias microbianas similares en cohortes independientes de Estados Unidos, Corea del Sur y Turquía, con 638 pacientes y 319 controles sanos. Este resultado replica principalmente las diferencias entre pacientes y controles. En la cohorte de Turquía, que contaba con datos clínicos, también se replicaron algunas asociaciones entre los cambios del microbioma de los pacientes y características clínicas como la duración de la enfermedad. Estos resultados no deben interpretarse como una validación independiente de la predicción de aparición futura en personas sin diagnóstico ni del rendimiento predictivo de PDMS-16.

Las principales limitaciones son el diseño transversal, el número reducido de portadores de variantes sin diagnóstico (43) y la escasez de cohortes independientes de personas sin diagnóstico con suficiente información clínica. El estudio tampoco permite determinar si los cambios intestinales aparecen antes que la patología cerebral ni si son causa o consecuencia. Para establecer su utilidad como marcadores tempranos, será necesario seguir durante un periodo prolongado a un número suficiente de personas y comprobar si los indicadores microbianos se relacionan con la aparición real de la enfermedad.

Los resultados y métodos detallados pueden consultarse en el artículo de Nature Medicine y en el texto completo de acceso abierto.