Antecedentes

Más del 30 % de los pacientes con epilepsia padecen epilepsia farmacorresistente, en la que las convulsiones no se controlan a pesar de tomar múltiples antiepilépticos. Las convulsiones frecuentes acumulan daños en las redes neuronales cerebrales y suelen desestabilizar la vida diaria de los pacientes. En la práctica médica actual, cuando los fármacos no funcionan, se ha considerado la resección quirúrgica del foco epiléptico. El problema es que el tejido cerebral que desencadena las convulsiones suele estar adyacente a cortezas críticas que controlan funciones como el lenguaje, la memoria o el movimiento. La resección extensa de lesiones cerebrales conlleva el riesgo de déficits neurológicos irreversibles, como trastornos del lenguaje permanentes o hemiparesia.

Para pacientes en los que la resección quirúrgica es imposible, se han propuesto dispositivos de neuromodulación eléctrica como la estimulación cerebral profunda (DBS) o la estimulación cerebral responsiva (RNS). Sin embargo, estos procedimientos de implantación de dispositivos requieren la colocación invasiva de electrodos y cirugías para el reemplazo de baterías, además de presentar la limitación de que la corriente se difunde indiscriminadamente hacia las redes neuronales circundantes, dificultando el control preciso únicamente de las redes neuronales objetivo. Por ello, era urgente una terapia de precisión que pudiera inhibir selectivamente solo las neuronas anormales que desencadenan las convulsiones sin dañar físicamente las redes neuronales normales.

Hallazgos clave

Los investigadores han publicado los resultados clínicos de la aplicación de la tecnología de quimiogenética, que expresa receptores artificiales inhibitorios en las neuronas deseadas, en las lesiones cerebrales de pacientes con epilepsia refractaria. El método consiste en cargar genes de receptores artificiales específicos para fármacos (DREADD) en vectores de virus adenoasociados (AAV) desactivados y los inyectar con precisión en el foco epiléptico mediante cirugía neuroquirúrgica estereotáctica. El receptor artificial introducido es la proteína del receptor muscarínico modificado (hM4Di), que transmite señales inhibitorias intracelulares. Este receptor no reacciona en absoluto a los neurotransmisores naturales del cerebro, como la dopamina o el glutamato.

En su lugar, ha sido diseñado para reaccionar selectivamente con un ligando químico externo específico, la descloroclozapina (DCZ). De hecho, al administrar por vía oral el fármaco inductor DCZ a los pacientes, la actividad eléctrica de las neuronas en el foco epiléptico hiperexcitado mostró una tendencia sedante estable durante varias horas. En las pruebas de electroencefalograma (EEG) intracraneal, se observó claramente una reducción de más de un 70% en la frecuencia de las descargas de ondas cerebrales patológicas en comparación con el nivel basal. El hecho de que no se hayan presentado efectos secundarios neurológicos, como la parálisis general o el deterioro cognitivo, que eran motivo especial de preocupación, es un resultado alentador desde el punto de vista de la seguridad. Se ha confirmado que un interruptor molecular, que apaga selectivamente los circuitos neuronales solo en el momento de la administración del fármaco oral, funciona de manera segura en el cerebro humano sin necesidad de extirpar físicamente el tejido cerebral.

Significado y perspectivas

Este logro representa un hito clínico importante al expandir la quimiogenética, que durante mucho tiempo se limitó a estudios con animales de laboratorio, hacia el área del tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central humano. Se ha abierto una vía de tratamiento personalizada por circuitos que preserva íntegramente la función cerebral para pacientes refractarios al tratamiento farmacológico convencional y en quienes la cirugía es imposible. Al actuar solo en las células objetivo, también se puede reducir la carga de toxicidad sistémica o el deterioro de la función cognitiva derivado de la administración de dosis elevadas de fármacos.

El potencial de aplicación no se limita únicamente a la epilepsia. Se evalúa que la misma plataforma puede aplicarse a diversas enfermedades del sistema nervioso central, como la enfermedad de Parkinson, el dolor crónico neuropático y trastornos psiquiátricos refractarios, cuyas causas radican en la hiperexcitación de circuitos neuronales anormales. Existen claramente desafíos que deben resolverse para su comercialización. Se requiere un seguimiento a largo plazo para confirmar si los genes artificiales transportados por el vector viral se mantienen estables en el tejido cerebral humano durante varios años sin rechazo inmunológico. También es esencial realizar ensayos clínicos posteriores a gran escala para verificar si ocurre un fenómeno de desensibilización, donde los receptores artificiales pierden sensibilidad tras la administración repetida del fármaco.