Una vacuna bivalente de ARNm contra el VHS muestra protección en ratones y una contribución inmunitaria del IFN-I
Limitaciones de las vacunas contra el VHS y diseño con múltiples antígenos
En un estudio en ratones que comparó candidatos vacunales contra el virus del herpes simple (VHS), la combinación gD2-gE1 mostró resultados prometedores en algunas respuestas de anticuerpos y células T, así como en la supresión del ADN viral en los ganglios nerviosos. Los experimentos también aportaron evidencia de que la señalización del interferón de tipo I (IFN-I) contribuye en parte a la respuesta inmunitaria mejorada de este candidato. Sin embargo, los resultados no deben interpretarse como una demostración de prevención completa de la infección ni de eficacia preventiva en seres humanos.
El VHS-1 y el VHS-2 causan infecciones orales y genitales, pero, según el artículo, no hay vacunas preventivas ni terapéuticas aprobadas. La evasión inmunitaria del virus y la necesidad de proteger frente a ambos serotipos se consideran retos importantes para el desarrollo de vacunas.
El equipo diseñó tres vacunas de ARNm: una que expresa únicamente el antígeno gD2 y dos bivalentes, con las combinaciones gD2-gC1 y gD2-gE1. La gD2 derivada del VHS-2 se combinó con gC1 o gE1, derivadas del VHS-1. El enfoque busca actuar sobre gD, que interviene en la entrada viral, junto con gC o gE, implicadas en la evasión inmunitaria. El ARNm se administró en nanopartículas lipídicas (LNP).
Comparación de las respuestas inmunitarias y la protección tras la inoculación experimental
Se administraron dos inyecciones intramusculares a ratones BALB/c, los días 0 y 14. La dosis del candidato monovalente fue de 10 µg de ARNm de gD2; la de cada candidato bivalente fue de 10 µg de ARNm por antígeno, para un total de 20 µg. Los tres candidatos indujeron respuestas de anticuerpos y células T.
Los niveles de anticuerpos de unión fueron similares entre los candidatos. A las seis semanas de la primera dosis, el grupo gD2-gE1 presentó niveles de anticuerpos neutralizantes contra el VHS-1 superiores a los de los otros candidatos, pero en ese mismo momento no hubo diferencias significativas entre candidatos en los anticuerpos neutralizantes contra el VHS-2. Los anticuerpos neutralizantes frente a ambos serotipos seguían detectándose a las 14 semanas, y, en conjunto, las respuestas de células T tras la estimulación con antígenos fueron más intensas en el grupo gD2-gE1.
Cuatro semanas después de la dosis adicional, se inoculó VHS-1 o VHS-2 por vía intravaginal a 10 ratones por grupo. Todos los ratones de los tres grupos vacunados sobrevivieron durante los 14 días de observación. En el grupo de control del VHS-1, la supervivencia a los 14 días fue del 40%; en el control del VHS-2, se informó de que todos los animales habían muerto para el día 13. En los grupos vacunados disminuyó la carga viral vaginal y no aparecieron lesiones vaginales. Estos resultados de supervivencia por sí solos no permiten concluir que gD2-gE1 protegiera mejor que los otros candidatos.
También se observaron diferencias en el análisis de los ganglios nerviosos. A los 28 días de la inoculación experimental, no se detectó ADN del VHS-2 en los ganglios de la raíz dorsal del grupo gD2-gE1; sí se detectó en dos ratones de cada uno de los otros dos grupos vacunados. Este resultado apunta a la posibilidad de limitar la infección del sistema nervioso. La ausencia de ADN detectable en ese tejido y momento no debe interpretarse como eliminación completa de la infección latente.
Papel del IFN-I y cuestiones para futuras validaciones
El análisis de los ganglios linfáticos de drenaje, 24 horas después de la vacunación, mostró una respuesta de IFN-I más intensa en el grupo gD2-gE1 que en los otros grupos candidatos. Posteriormente, los ratones deficientes en IFNAR1, un componente del receptor del IFN-I, presentaron respuestas de anticuerpos y algunas respuestas de células T CD4 positivas menores que las de los ratones normales que recibieron la misma vacuna. Estos resultados respaldan que la señalización del IFN-I contribuye en parte a una mayor inmunidad adaptativa. Sin embargo, no constituyen una demostración directa, mediante inoculación experimental en ratones deficientes, de que la protección frente a la infección dependa del IFN-I.
Las dosis de ARNm y LNP fueron mayores con los candidatos bivalentes que con el monovalente, por lo que las diferencias entre formulaciones no pueden atribuirse exclusivamente a la combinación de antígenos. Aún no se conoce el mecanismo específico por el que la combinación con gE1 induce una respuesta más intensa de IFN-I. Además, los ratones no reproducen la reactivación natural ni las recurrencias del VHS, por lo que se necesitan estudios en otros modelos animales. La seguridad y la eficacia preventiva en seres humanos, así como el calendario de entrada en ensayos clínicos, quedaron fuera de lo establecido en este estudio.
Fuente: Artículo original en npj Vaccines, DOI: 10.1038/s41541-026-01450-8.
Herpes simplex virus (HSV) types 1 and 2 cause widespread oral or genital infections, but no prophylactic or therapeutic HSV vaccine has been approved to date. In this study, we developed three mRNA vaccine candidates expressing key viral glycoproteins: monovalent gD2, bivalent gD2-gC1, and bivalent gD2-gE1. We assessed their immunogenicity and protective efficacy in a murine model. All candidates elicited robust humoral and cellular immunity and provided significant protection against intravaginal HSV challenge. Notably, the gD2-gE1 vaccine induced markedly stronger immune responses. Mechanistically, its superior immunoprotective efficacy was associated with the stronger IFN‑I response, which thereby enhanced the adaptive immune response. Collectively, our findings provide a scientific rationale and valuable insights for the future development of HSV vaccines.
Este estudio aporta evidencia preclínica para orientar las combinaciones de antígenos y los criterios de evaluación posteriores de las vacunas preventivas contra el VHS. Por ejemplo, probar el candidato gD2-gE1 en otro modelo animal que permita evaluar las recurrencias podría orientar una estrategia de desarrollo que examine la excreción viral, el ADN viral en los ganglios nerviosos y la aparición de recurrencias, además de la supervivencia y las lesiones. Una comparación que controle las diferencias en las dosis totales de ARNm y LNP entre candidatos monovalentes y bivalentes también ayudaría a distinguir la contribución de la combinación de antígenos. La respuesta de IFN-I podría servir como indicador de investigación para optimizar los candidatos, pero aún no puede concluirse que potenciarla produciría una vacuna más segura y eficaz en seres humanos.