La combinación de interruptores genéticos implantados en el cerebro y fármacos reduce las convulsiones en pacientes con epilepsia refractaria hasta en un 90%
Antecedentes
La epilepsia es un trastorno del sistema nervioso caracterizado por convulsiones y crisis recurrentes debido a la hiperexcitabilidad anormal de las neuronas cerebrales. Aunque la mayoría de los pacientes controlan los síntomas con fármacos antiepilépticos, aproximadamente el 30% padece epilepsia refractaria, donde las crisis no se controlan incluso con la combinación de dos o más medicamentos. Para estos pacientes, las alternativas incluyen la resección quirúrgica de la zona cerebral donde se originan las crisis o la neuroestimulación mediante señales eléctricas.
Estos enfoques quirúrgicos presentan límites claros. Si el foco que provoca la epilepsia se encuentra en áreas funcionales clave responsables del lenguaje, la memoria o el movimiento, no es posible extirpar el tejido cerebral debido al alto riesgo de perder funciones cerebrales normales. Las cirugías cerebrales tradicionales o la inserción de electrodos conllevan el riesgo de daño neuronal irreversible, y se ha evaluado que los dispositivos de estimulación nerviosa también tienen una respuesta insuficiente para inhibir por completo la aparición de las convulsiones. El desarrollo de técnicas de tratamiento de control preciso que suprimen selectivamente solo las neuronas excitables en la zona del foco patológico, preservando el tejido cerebral normal, ha sido un desafío continuo para la comunidad académica.
Hallazgo clave
Un equipo de neurocirugía del Hospital Xuanwu de Beijing, China, ha presentado los resultados de un ensayo clínico inicial que utiliza tecnología de quimiogenética, combinando un vector viral modificado con fármacos de administración oral, para tratar a pacientes con epilepsia refractaria. Los resultados de este estudio fueron publicados en el New England Journal of Medicine y han captado la atención de la comunidad internacional, incluido Nature News.
El ensayo contó con la participación de tres adultos con epilepsia refractaria cuyas crisis no habían cesado con tratamientos farmacológicos convencionales durante periodos de 10 a 25 años. Los investigadores inyectaron con precisión un virus adenoasociado (AAV) modificado de forma inofensiva en las zonas desencadenantes de las crisis cerebrales. El AAV entregado expresa genes de receptores modificados diseñados para unirse únicamente a neuronas excitables. Este receptor actúa como un interruptor genético que no reacciona a sustancias internas del cuerpo, sino que responde selectivamente a un compuesto específico.
Al administrar dosis bajas de clozapina a los pacientes, el fármaco se unió a los receptores diana, calmando rápidamente la hiperexcitabilidad eléctrica excesiva de las neuronas. El método actúa como un regulador de intensidad que reduce la transmisión nerviosa de manera pausada. Como resultado del tratamiento, la frecuencia media mensual de las crisis disminuyó en más del 90% en los tres pacientes. Las crisis frecuentes que paralizaban la vida diaria casi desaparecieron, y no se observaron déficits neurológicos significativos ni reacciones adversas graves durante el periodo de observación clínica. En esencia, se logró inhibir la hiperactividad de la red neuronal mediante un interruptor biológico de precisión y la administración de dosis bajas de fármacos, sin necesidad de resección de tejido cerebral.
Significado y perspectivas
Este resultado constituye la primera evidencia de la eficacia clínica de las tecnologías quimiogenéticas en el sistema nervioso central humano. Abre el camino para controlar de forma reversible la actividad neuronal sin necesidad de extirpar tejido cerebral con bisturí. Un punto fuerte frente a la cirugía convencional es la capacidad de ajustar finamente la intensidad de la inhibición según el estado del paciente, regulando la dosis y el intervalo de administración del fármaco.
Sin embargo, aún existen desafíos para la comercialización del tratamiento. Al ser un estudio de fase 1 con solo tres pacientes, el tamaño de la muestra es insuficiente para garantizar la validez estadística. Se requieren investigaciones de seguimiento a largo plazo para determinar cuánto tiempo se mantiene la expresión del gen entregado en las células cerebrales y si se desarrolla resistencia al fármaco regulador administrado repetidamente. También deben verificarse la respuesta inmunitaria del huésped al vector viral y los posibles efectos metabólicos potenciales de la administración prolongada de microdosis de fármacos. Los investigadores posteriores tienen la tarea de realizar ensayos controlados aleatorios con grupos de pacientes más amplios para demostrar la seguridad y la reproducibilidad.
Nature, Published online: 04 November 2026; doi:10.1038/d41586-026-03566-2A clinical trial in three people tested a combination of gene-laden viruses and a drug.
Abre una nueva vía terapéutica para pacientes con epilepsia en áreas funcionales donde la resección quirúrgica es imposible. Al administrar localmente AAV en zonas adyacentes a los centros motores o del lenguaje, donde no se podía alcanzar con la mano para expresar receptores, los pacientes podrían controlar preventivamente las crisis mediante la administración regular de fármacos orales. Al no destruir físicamente el tejido cerebral, la tasa de preservación de las funciones cognitivas y motoras mejora drásticamente. Desde el punto de vista industrial, esto anuncia la aparición de un modelo de negocio de plataforma convergente que combina terapias génicas de administración única con terapias químicas de bajo peso molecular para el mantenimiento. Este mecanismo de control puede expandirse rápidamente más allá de la epilepsia hacia líneas de desarrollo de tratamientos para diversas enfermedades cerebrales cuya causa sea la hiperexcitabilidad de circuitos neuronales específicos, como el Parkinson, el dolor refractario y la distonía.