Vacunas de ARNm: suprimir su expresión en hepatocitos refuerza la inmunidad y revela el papel de la expresión según el tipo celular
El tipo celular, una variable oculta de la inmunidad vacunal
Un estudio preclínico halló que suprimir la expresión de ARNm en hepatocitos puede reforzar la respuesta inmunitaria a las vacunas de ARNm. La expresión directa de ARNm en células presentadoras de antígeno profesionales (pAPC) no fue esencial para inducir inicialmente una respuesta de linfocitos T específica del antígeno.
Las proteínas codificadas por las vacunas de ARNm pueden producirse en distintos tipos celulares. Sin embargo, no se conocía bien cómo influye en la respuesta inmunitaria el tipo de célula en el que se expresan. Este estudio distinguió la expresión en células presentadoras de antígeno profesionales, células musculares y hepatocitos para examinar la función de cada tipo celular.
Regulación de la expresión de ARNm por tipo celular con miRT
El equipo insertó sitios diana sintéticos de microARN (miRT) en el ARNm administrado mediante nanopartículas lipídicas (LNP). El diseño suprime selectivamente la expresión de ARNm en células presentadoras de antígeno profesionales, células musculares o hepatocitos. Lo que se suprime es la expresión de ARNm en esas células, no las propias células.
Los resultados mostraron que se indujo una respuesta de linfocitos T específica del antígeno incluso sin expresión directa de ARNm en células presentadoras de antígeno profesionales. La expresión de ARNm en células musculares provocó respuestas inmunitarias similares o más intensas, incluso en experimentos relacionados con el SARS-CoV-2. Los investigadores plantearon que la presentación cruzada del antígeno o el cross-dressing podrían contribuir más a la formación de la respuesta inmunitaria que la expresión directa de ARNm en células presentadoras de antígeno profesionales. Sin embargo, el resumen no determina la contribución relativa de estas dos vías. Tampoco debe interpretarse la observación de que la expresión directa no era esencial como indicio de que las propias células presentadoras de antígeno profesionales sean innecesarias.
En cambio, la expresión de ARNm en hepatocitos suprimió las respuestas de linfocitos T específicas del antígeno. La vía PD-1/PD-L1 pareció contribuir parcialmente a esta supresión.
En ratones con células de linfoma que expresaban antígenos asociados a tumores (TAA), una vacuna de ARNm contra TAA con miRT diseñados para suprimir la expresión en hepatocitos reforzó la respuesta inmunitaria y redujo la carga tumoral. El resumen proporcionado no especifica cifras sobre la magnitud del efecto ni las condiciones de administración.
El control de la expresión por tipo celular como variable de diseño vacunal
El estudio aporta evidencia de que, para entender las respuestas inmunitarias a las vacunas de ARNm, también hay que examinar la expresión en células distintas de las presentadoras profesionales de antígeno. La incorporación de miRT para regular la expresión según el tipo celular podría aumentar o reducir la capacidad de las formulaciones de ARNm-LNP para inducir respuestas inmunitarias.
La supresión de la expresión en hepatocitos es una estrategia que cabe considerar al diseñar vacunas contra el cáncer, pero la reducción de la carga tumoral se observó en un modelo de linfoma en ratones. La evidencia disponible no permite determinar la eficacia terapéutica ni una mejora de la seguridad en humanos. El resumen por sí solo dificulta la evaluación de la composición de los grupos de control, los efectos cuantitativos y las respuestas a largo plazo, por lo que la posible aplicación clínica requiere estudios posteriores.
El estudio se describe en el resumen del artículo publicado en Nature Biotechnology.
Proteins encoded by mRNA vaccines can be expressed by a diversity of transfected cell types but how cell-type-specific expression influences immunity is poorly understood. To investigate this, we incorporated synthetic microRNA target sites (miRT) into lipid nanoparticle (LNP)-delivered mRNA vaccines to silence mRNA expression specifically in professional antigen-presenting cells (pAPCs), hepatocytes or myocytes. We found that mRNA expression in pAPCs was dispensable for priming antigen-specific T cells, whereas mRNA expression in myocytes induced similar or stronger immune responses, including for SARS-CoV-2, suggesting that antigen cross-presentation or cross-dressing may be more impactful than direct mRNA expression in pAPCs. In contrast, mRNA expression in hepatocytes suppressed the antigen-specific T cell response, partly through PD1/PDL1. In mice bearing tumor-associated antigen (TAA)-expressing lymphoma cells, miRT-mediated hepatocyte-silenced TAA mRNA vaccine enhanced immune response and reduced tumor burden. Thus, non-pAPC expression shapes immunity to mRNA-encoded protein and inclusion of miRTs can boost or blunt mRNA-LNP immunogenicity.
En el desarrollo de vacunas contra el cáncer, el tipo de célula en el que se produce el antígeno puede considerarse una variable de diseño junto con la elección del antígeno tumoral. Por ejemplo, un estudio preclínico posterior podría comparar candidatos a vacunas de ARNm contra antígenos tumorales con y sin miRT que supriman la expresión en hepatocitos y evaluar las respuestas de linfocitos T específicas del antígeno y la carga tumoral. Se trata de un escenario de evaluación preclínica posterior, para el que los resultados de este estudio en ratones con linfoma aportan una base. Sin embargo, la observación de que la expresión directa en células presentadoras de antígeno profesionales no era esencial no debe interpretarse como que las funciones de presentación antigénica sean innecesarias. Será preciso validar por separado si se produce el mismo efecto inmunomodulador en humanos y cómo afecta el control de la expresión a la seguridad.