Antecedentes

El síndrome de Angelman (AS) es un trastorno del neurodesarrollo poco frecuente que conlleva retraso grave en el desarrollo cognitivo, trastornos del lenguaje, ataxia y anomalías en el sueño. La causa principal es la deleción o pérdida de función del gen ubiquitina-proteína ligasa E3A (UBE3A), ubicado en el brazo largo del cromosoma 15. La UBE3A es una enzima clave que añade ubiquitina a proteínas innecesarias o dañadas en la célula para inducir su degradación por el proteasoma.

Cuando se pierde el gen UBE3A materno, la homeostasis proteica normal se rompe en todo el sistema nervioso. Hasta ahora, la comunidad científica sabía que la deficiencia de UBE3A desencadenaba la enfermedad, pero no había podido determinar con claridad qué proteína sustrato específica esta enzima regula mediante la degradación. Era difícil identificar la molécula clave que se acumula anormalmente en las neuronas inmediatamente después de la deficiencia de UBE3A y que provoca la patología.

Las investigaciones previas se limitaban principalmente al análisis de tejidos cerebrales completos de modelos animales de AS o a la observación de cambios en los niveles de expresión génica. En este proceso, se produjo una discrepancia entre los cambios en el transcriptoma y la cantidad real de expresión proteica, lo que puso de manifiesto la limitación de no poder capturar con precisión la especificidad propia de cada subtipo de neurona. Sin comprender el mecanismo molecular fundamental de la enfermedad, solo se podía depender de terapias sintomáticas para aliviar los síntomas.

Hallazgo clave

Los investigadores llevaron a cabo análisis genéticos y proteómicos multidimensionales combinando modelos de células neuronales humanas con modelos de ratones modificados genéticamente para AS. Utilizando neuronas humanas diferenciadas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes, recrearon el entorno de deficiencia de UBE3A y realizaron un inventario completo de los cambios en la concentración de proteínas mediante espectrometría de masas de ultra alta resolución.

Los resultados revelaron que la asparagina sintetasa (ASNS) se acumula de forma anormal y excesiva en las neuronas con deficiencia de UBE3A. Se ha demostrado que la UBE3A actúa originalmente como un regulador de la degradación que mantiene la concentración adecuada de ASNS en la célula mediante su ubiquitinación. Cuando la función de la enzima UBE3A se detiene, los niveles de la proteína ASNS que no se degrada se disparan drásticamente dentro de las neuronas.

Esta sobreexpresión de ASNS se observó igualmente en las neuronas del hipocampo y la corteza cerebral de modelos de ratón con ELA. Los investigadores rastrearon cómo la acumulación de proteínas altera las propiedades electrofisiológicas de las neuronas. El exceso de ASNS rompió el equilibrio entre las sinapsis excitatorias e inhibitorias, distorsionando la eficiencia de la transmisión sináptica e induciendo respuestas de hiperexcitabilidad (convulsiones). Los trastornos del control motor y el deterioro de la memoria de aprendizaje observados a nivel de los individuos también estaban directamente vinculados con la acumulación excesiva de ASNS. Al reducir los niveles de ASNS a niveles normales mediante manipulación genética o intervención farmacológica, la plasticidad sináptica dañada y las anomalías conductuales del ratón se recuperaron significativamente.

Significado y perspectivas

Este descubrimiento es significativo porque identifica, con datos concretos, el sustrato patológico directo de UBE3A, que había permanecido oculto durante décadas. Demuestra empíricamente que el origen de la EA no es simplemente un defecto del desarrollo neuronal, sino que surge de la acumulación excesiva de una proteína enzimática que regula el metabolismo y la síntesis de aminoácidos. Esto ha marcado un hito para ampliar el enfoque de la investigación de enfermedades desde la deficiencia génica en sí misma hacia los mecanismos de acción anómala de las proteínas metabólicas derivadas.

En términos de estrategia terapéutica, se ha alcanzado un punto de inflexión. Además de las estrategias de activación del gen UBE3A paterno basadas en oligonucleótidos antisentido (ASO) que se han intentado anteriormente, se ha abierto una vía clara para el desarrollo de terapias dirigidas con compuestos de molécula pequeña que inhiban directamente la ASNS sobreexpresada. También se sugiere la posibilidad de aplicar tecnologías de degradación dirigida de proteínas (TPD) para controlar la actividad enzimática o promover la degradación.

Aún quedan desafíos por superar para la aplicación clínica. Dado que la ASNS participa en el metabolismo de aminoácidos esenciales incluso en células normales, debe establecerse una estrategia de dosificación que controle selectivamente el exceso en el sistema nervioso sin alterar la homeostasis metabólica de otros órganos. También es necesario realizar investigaciones adicionales para determinar en qué etapa del desarrollo cerebral humano la intervención de inhibición de ASNS podría revertir el daño neuronal irreversible.