Antecedentes

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), que han transformado el paradigma del tratamiento del cáncer, bloquean las vías del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o la vía de la muerte celular programada 1 (PD-1) para inducir al sistema inmunitario a atacar las células tumorales. Detrás de su excelente eficacia anticancerígena se esconde el riesgo letal de reacciones adversas relacionadas con la inmunidad (Evento Adverso Relacionado con la Inmunidad, irAE), similares a las enfermedades autoinmunes. La toxicidad que se manifiesta de forma súbita en órganos sistémicos como el intestino, el hígado, los pulmones o el miocardio, entre otros, hace que el diagnóstico temprano y la decisión de interrumpir el tratamiento determinen la tasa de supervivencia del paciente.

El problema radica en que la mayoría de los pacientes registrados en los ensayos clínicos aleatorizados y controlados (ECA) de fase 3 previos, sobre los cuales se basó la aprobación de los medicamentos, eran predominantemente blancos. En múltiples cohortes clínicas de inmunoterapias antitumorales aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), el porcentaje de pacientes negros, asiáticos e hispanos se mantuvo en un solo dígito. Las características genéticas únicas, la reactividad del sistema inmunológico y las particularidades ambientales de los grupos poblacionales no blancos no se reflejaron adecuadamente en la etapa de evaluación de seguridad previa a la aprobación de nuevos medicamentos.

Hallazgos clave

Los investigadores construyeron una cohorte de datos del mundo real (RWD) a gran escala basada en registros electrónicos de salud (EHR) para superar el sesgo de muestreo de los ensayos clínicos y realizar un seguimiento preciso. Se estratificaron por raza y etnia los registros clínicos de decenas de miles de pacientes con cáncer que recibieron ICI como monoterapia o terapia combinada en redes principales de instituciones médicas de Estados Unidos.

Los resultados mostraron una clara divergencia en la frecuencia y el patrón de toxicidad en órganos específicos entre los grupos blancos y no blancos. El grupo de pacientes negros presentó tasas significativamente más altas de neumonitis mediada por inmunidad y efectos adversos cutáneos graves en comparación con el grupo blanco. También se observó una mayor proporción de reacciones adversas graves (de grado 3 o superior) que requirieron la administración de corticosteroides en dosis altas o la prescripción de inmunosupresores adicionales. En el grupo de pacientes asiáticos, se observó un patrón en el que el riesgo de toxicidad endocrina, como la disfunción tiroidea, y de hepatotoxicidad superaba al del grupo de control blanco.

También se reveló la incidencia de toxicidad multiorgánica que había pasado desapercibida en los ensayos clínicos debido a la insuficiencia muestral. Incluso tras controlar variables de confusión como la edad, el tipo de cáncer, el estadio, las enfermedades subyacentes y la terapia antineoplásica citotóxica combinada mediante la técnica de emparejamiento por puntuación de propensión (propensity score matching), la desviación en la razón de momios (odds ratio) por raza se mantuvo robusta. Esto demuestra con datos masivos que los ensayos clínicos de aprobación existentes no reflejaban con transparencia la realidad clínica de una población de pacientes multirracial.

Significado y perspectivas

Los resultados de esta vez demuestran claramente que la garantía de diversidad entre los participantes en los ensayos clínicos, tanto en el desarrollo global de nuevos medicamentos como en los procesos de aprobación regulatoria, ha trascendido las recomendaciones normativas para convertirse en un requisito científico esencial que determina la seguridad del paciente. En el contexto de la tendencia normativa que obliga a los planes de acción para la diversidad (Diversity Action Plan) en los ensayos clínicos, las compañías farmacéuticas desarrolladoras de inmunoterapias contra el cáncer deberán enfrentar el desafío de gestionar estrictamente las proporciones de inscripción por raza desde el diseño inicial del protocolo clínico.

Se prevé que también se fortalezca la sofisticación de los sistemas de farmacovigilancia activa basados en el uso de datos de historias clínicas electrónicas y reclamaciones de seguros tras la comercialización. Sin embargo, el análisis retrospectivo de datos del mundo real deja margen para la confusión debido a posibles errores en la categorización racial en las historias clínicas y a las disparidades en el acceso a la atención médica derivadas de factores socioeconómicos. No se puede descartar que las diferencias en la frecuencia de visitas médicas según la región de residencia o el nivel de ingresos del paciente hayan influido en la tasa de detección temprana de toxicidad. Las investigaciones futuras deberán orientarse a esclarecer los mecanismos biológicos a nivel molecular, como el polimorfismo de los genotipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y la diversidad de los receptores de células T.