Ensayo de fase 2 de mRNA-1010 observa una mayor respuesta inmunitaria frente a la influenza B con formulaciones optimizadas
Contexto
En un ensayo de fase 2 de mRNA-1010, una vacuna candidata contra la influenza estacional, se observaron respuestas inmunitarias frente a la influenza B más altas con las formulaciones optimizadas que con la formulación original el día 29 después de la vacunación. Estos resultados no comparan la eficacia para prevenir infecciones reales.
Los virus de la influenza A y B causan la mayoría de las hospitalizaciones y muertes relacionadas con la influenza. La efectividad de las vacunas existentes puede variar debido a las diferencias en las respuestas inmunitarias, la disminución de la inmunidad con el tiempo y la falta de correspondencia entre las cepas vacunales y las circulantes.
Las plataformas de ARN mensajero (ARNm) se estudian como una alternativa. Entre sus ventajas potenciales figuran la rapidez para modificar el diseño, la reducción del tiempo de fabricación y la optimización de la expresión de antígenos. También pueden evitar las mutaciones de adaptación al huevo que se producen cuando el virus cambia durante su cultivo en huevos. Sin embargo, hay que distinguir estas características de la plataforma de la eficacia preventiva real de cada vacuna candidata.
Hallazgos principales
Los investigadores realizaron un ensayo de fase 2 aleatorizado y con evaluadores enmascarados para evaluar la seguridad, la reactogenicidad y la inmunogenicidad de mRNA-1010 en 270 adultos sanos de 18–49 años. El ensayo (NCT05868382) se realizó en 10 centros de Estados Unidos, comenzó en mayo de 2023 y terminó en diciembre del mismo año. La última visita posterior a la vacunación tuvo lugar el día 181.
Los participantes recibieron una sola dosis de una de tres formulaciones diseñadas para expresar las hemaglutininas (HA) de dos cepas de influenza A y dos de influenza B recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para vacunas basadas en cultivo celular y recombinantes para la temporada 2022–2023 del hemisferio norte. La formulación original se evaluó a 50 µg; la formulación optimizada 1, a 25 y 50 µg; y la formulación optimizada 2, a 12,5, 25 y 50 µg. Ambas formulaciones optimizadas incorporaron sustituciones de aminoácidos en regiones de la HA de influenza B que no están expuestas en su superficie, con el objetivo de aumentar la expresión y conservar los sitios antigénicos. La formulación 1 también incorporó un cambio en el proceso de fabricación del ARNm.
Todas las formulaciones indujeron respuestas inmunitarias humorales y celulares específicas de HA frente a las cepas evaluadas. Con la misma dosis de 50 µg, el día 29 se observaron respuestas de anticuerpos frente a la influenza B más altas con ambas formulaciones optimizadas que con la original. En cambio, no se observaron diferencias claras en las respuestas humorales frente a la influenza A. Las comparaciones fueron descriptivas y exploratorias, sin pruebas formales de hipótesis, por lo que no demuestran superioridad estadística. El día 181, las respuestas humorales fueron similares entre los grupos de 50 µg de las tres formulaciones para todas las cepas virales. Las respuestas de células T CD4 positivas específicas de HA con múltiples funciones alcanzaron su máximo el día 29 y luego disminuyeron, pero el día 181 seguían por encima de los niveles previos a la vacunación.
La mayoría de las reacciones locales y sistémicas registradas durante los siete días posteriores a la vacunación fueron leves o moderadas. Se notificó dolor en el lugar de la inyección en el 53,3–84,7 % de los participantes, según el grupo; también se notificaron cefalea, fatiga y dolor muscular. Durante el estudio se produjeron cinco acontecimientos adversos graves en cinco participantes, y los investigadores consideraron que ninguno estaba relacionado con la vacunación. No se notificaron acontecimientos adversos graves relacionados con la vacunación ni muertes, aunque un ensayo pequeño no permite descartar riesgos infrecuentes.
Significado y perspectivas
El estudio indica que las formulaciones optimizadas podrían mejorar las respuestas inmunitarias tempranas frente a la influenza B en comparación con la formulación original. Los investigadores interpretaron que esto podría estar relacionado con una mayor expresión del antígeno, pero el ensayo no comprobó el mecanismo en sí. No se comparó directamente la vacuna candidata con vacunas autorizadas ni se evaluó la prevención de infecciones o de hospitalizaciones. Por ello, no hay fundamento para concluir que se hayan superado las limitaciones de protección de las vacunas tradicionales.
Solo participaron adultos sanos de Estados Unidos, y el tamaño de la muestra y su composición demográfica fueron limitados, por lo que es difícil generalizar los resultados a personas mayores, niños u otras regiones. Los resultados del seguimiento de seis meses también deben leerse distinguiendo la mejora de la respuesta inicial de si esta se traduce en una ventaja sostenida. El artículo describe otros estudios de fase 3, pero sus resultados no son datos de eficacia de este ensayo de fase 2. Moderna financió el estudio; muchos autores declararon ser empleados de la empresa y que podían tener acciones u opciones sobre acciones. El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el artículo completo.
Seasonal influenza causes considerable morbidity and mortality, with influenza A and B viruses driving most influenza-associated hospitalizations and deaths. Vaccination remains a key influenza prevention strategy; however, current seasonal influenza vaccines based on traditional platforms provide inconsistent protection. Messenger RNA - based vaccines may offer several key advantages over other vaccines, including the flexibility to optimize antigen expression to enhance immunogenicity without the need for adjuvants. mRNA-1010 is an investigational seasonal influenza vaccine candidate that encodes hemagglutinins (HAs) from WHO-recommended influenza strains. In this randomized, phase 2 study, safety, reactogenicity, and immunogenicity of 3 mRNA-1010 vaccine candidate compositions were evaluated in healthy adults aged 18-49 y in the United States (NCT05868382). Eligible participants were randomly assigned to receive a single dose of one of the mRNA-1010 compositions at several dose levels. The primary objective was the safety and reactogenicity of mRNA-1010 vaccine candidate compositions against vaccine-matched strains; secondary and exploratory objectives included humoral and cellular immunogenicity at evaluable timepoints, respectively. Two hundred and seventy participants received study vaccination between May and December 2023. All mRNA-1010 vaccine compositions were well tolerated, with no safety concerns identified; all compositions induced HA-specific humoral and cellular immune responses against all influenza strains evaluated, with the optimized compositions exhibiting higher immune responses against influenza B strains compared with the original mRNA-1010 composition. These results, together with findings from other mRNA-1010 clinical studies, support continued evaluation of mRNA-1010 for enhanced protection against seasonal influenza.
Estos resultados aportan datos comparativos directos que los desarrolladores de vacunas pueden consultar al elegir formulaciones y dosis destinadas a mejorar las respuestas inmunitarias frente a la influenza B. Por ejemplo, al seleccionar candidatos para ensayos posteriores, pueden considerar tanto la respuesta frente a la influenza B observada el día 29 con la misma dosis de 50 µg como las reacciones adversas tras la vacunación. Sin embargo, las respuestas humorales fueron similares entre las formulaciones el día 181, por lo que la mejora inicial no debe interpretarse como una protección superior a largo plazo. Las evaluaciones posteriores deberán determinar cómo se relacionan la magnitud y la persistencia de las respuestas inmunitarias con la eficacia real para prevenir infecciones. Los resultados pueden apoyar decisiones de investigación y desarrollo, pero no recomiendan opciones de vacunación para los pacientes ni la sustitución de vacunas autorizadas.