Recuperación de la respuesta a la inmunoterapia en tumores deficientes en STK11: pistas en la unión CRTC2–CREB
Contexto: resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de pulmón con mutaciones en STK11
Un estudio preclínico publicado en PNAS indica que eliminar CRTC2 o bloquear genéticamente su unión a CREB restaura la respuesta al tratamiento anti-PD-1 en tumores deficientes en STK11. Las pruebas principales proceden de un modelo murino de cáncer colorrectal. En modelos de xenoinjerto con células humanas de cáncer de pulmón, la supresión de la expresión de CRTC2 estancó el crecimiento tumoral; los datos de pacientes mostraron una asociación entre patrones de expresión de genes relacionados y la respuesta a tratamientos existentes.
El artículo señala que alrededor del 15–20% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) presentan mutaciones con pérdida de función en STK11, asociadas con baja expresión de PD-L1, menos células T intratumorales y resistencia a los inhibidores de PD-1/PD-L1. LKB1, la proteína codificada por STK11, regula el crecimiento celular y el metabolismo, pero no se ha esclarecido suficientemente cómo su pérdida conduce a la evasión inmunitaria tumoral.
El equipo eliminó LKB1 en el modelo MC38 de cáncer colorrectal, que normalmente responde al tratamiento anti-PD-1, para comparar la aparición y la reversión de la resistencia. Algunos modelos murinos disponibles de cáncer de pulmón no responden al anti-PD-1 aunque STK11 esté intacto, lo que dificulta aislar el mecanismo de resistencia.
Hallazgos principales: el papel de CRTC2 demostrado mediante manipulación genética
Los tumores MC38 deficientes en LKB1 no respondieron al anti-PD-1. Al añadir la eliminación del gen CRTC2, se restableció la respuesta al tratamiento. Los experimentos de eficacia en MC38 incluyeron ocho ratones por grupo; se administraron anticuerpos anti-PD-1 una vez por semana durante 2–4 semanas para evaluar el crecimiento tumoral. En los tumores deficientes en CRTC2 también se observó una reducción de las células supresoras de origen mieloide de tipo granulocítico (gMDSC) y cambios en la composición de poblaciones inmunitarias, incluidas las células T CD4+.
El mecanismo se centra en las quinasas SIK y MARK, que actúan en la vía de señalización posterior a LKB1, y en el coactivador transcripcional CRTC2. Estas enzimas fosforilan CRTC2 y lo mantienen en el citoplasma. Según la explicación presentada, en ausencia de LKB1, CRTC2 se desplaza al núcleo, se une al factor de transcripción CREB y regula la expresión génica. Para comprobar esta interacción, los investigadores reintrodujeron en células deficientes en CRTC2 la proteína normal o la variante mutante F40A, que no puede unirse a CREB. La proteína CRTC2 normal restableció la resistencia al anti-PD-1, mientras que la variante F40A no lo hizo. Este resultado debe distinguirse de una prueba de eficacia de un inhibidor específico de CRTC2.
También se observaron efectos sobre el crecimiento del propio cáncer de pulmón. Tras implantar líneas celulares humanas de CPNM con mutaciones en STK11, A549 y H2122, en ratones inmunodeficientes, los investigadores redujeron la expresión de CRTC2 con ARN de horquilla corta (shRNA) en tumores ya formados; el crecimiento tumoral se estancó. El experimento respalda la función de CRTC2 en el mantenimiento tumoral, pero no demuestra la eficacia de combinar su supresión con inmunoterapia en el cáncer de pulmón.
Significado y perspectivas: potencial como diana farmacológica y límites de la evidencia clínica
A partir de datos de expresión de tumores humanos y modelos murinos, los investigadores derivaron una firma de expresión génica STK11/CRTC2 compuesta por 291 genes. Después observaron una asociación entre esa firma y la respuesta a pembrolizumab más quimioterapia en los datos de 57 pacientes con CPNM no escamoso del grupo de control del ensayo clínico CANOPY-1. No se trató de un estudio que administrara a pacientes un tratamiento dirigido a CRTC2 ni de un análisis que validara una prueba predictiva para uso clínico.
Los resultados ofrecen una base para buscar fármacos que interfieran con la unión CRTC2–CREB. Sin embargo, la recuperación de la respuesta a la inmunoterapia debe comprobarse en modelos adicionales de cáncer de pulmón, y también deben estudiarse los efectos de inhibir CRTC2 sobre la función de las células T y otras células inmunitarias. Las expectativas de seguridad de los autores siguen siendo una hipótesis inferida de estudios previos en ratones deficientes en CRTC2. El artículo proporcionado no confirma una baja toxicidad de un fármaco utilizado en combinación ni el inicio de un ensayo clínico en humanos.
Los modelos de investigación y los resultados experimentales pueden consultarse en el texto completo del artículo de PNAS.
Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 123, Issue 17, April 2026. Significance Inactivating mutations of the STK11 gene, found in about 15 to 20% of non‑small cell lung cancer (NSCLC) patients, are predictive of clinical resistance to PD‑1/PD‑L1 inhibitors and are associated with changes in the tumor immune ...
La unión CRTC2–CREB es una posible diana farmacológica para abordar la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de pulmón con mutaciones en STK11. En el desarrollo posterior se podrían identificar compuestos que interfieran con esta unión y evaluar el crecimiento tumoral y los cambios en la composición de células inmunitarias al combinarlos con anti-PD-1 en modelos de cáncer de pulmón deficientes en STK11. La supresión genética de CRTC2 en células cancerosas y un fármaco administrado por vía sistémica tienen alcances distintos, por lo que también deben evaluarse la función de las células inmunitarias y la seguridad. La firma de expresión génica observada en datos de pacientes ofrece una pista para identificar poblaciones para estudios posteriores, pero aún es pronto para considerarla una prueba lista para guiar la elección del tratamiento. Este estudio no establece la eficacia de un nuevo tratamiento para su uso en pacientes.