Antecedentes

La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno metabólico congénito causado por la deficiencia del gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), que convierte el aminoácido esencial fenilalanina en tirosina en el hígado. La acumulación de fenilalanina no metabolizada en el tejido cerebral provoca un deterioro cognitivo irreversible y daños en el sistema nervioso central. Aunque el diagnóstico temprano se ha consolidado tras la introducción de las pruebas de cribado neonatal, los pacientes han tenido que seguir una restricción estricta de alimentos ricos en proteínas y depender de preparados médicos especiales de aminoácidos de por vida.

Para los pacientes que llegan a la edad adulta, este control dietético conlleva aislamiento social y una grave disminución de la calidad de vida. En la práctica clínica, la recurrencia de déficits neurológicos en pacientes adultos con una adherencia drásticamente reducida a las restricciones dietéticas ha sido un desafío principal. Aunque se han desarrollado terapias de reemplazo enzimático como la pegvaliase, su aplicación clínica es limitada debido a la necesidad de inyecciones subcutáneas frecuentes y al riesgo de efectos secundarios inmunológicos sistémicos, incluyendo la anafilaxia. Por ello, se requería una estrategia terapéutica a largo plazo que restaurara la expresión de PAH en los hepatocitos.

Hallazgos clave

Este estudio, reportado en el New England Journal of Medicine (NEJM), presenta los resultados del seguimiento clínico de una cohorte de pacientes adultos con PKU grave tratados con una única administración intravenosa de un vector de virus adenoasociado (AAV) para corregir la deficiencia genética. Los investigadores administraron por vía intravenosa a los pacientes adultos un vector AAV con tropismo hepático, que combina el gen humano funcional de la PAH con un promotor específico de hepatocitos.

En el seguimiento tras la administración única, las concentraciones de fenilalanina en sangre de los pacientes descendieron de un promedio basal de más de 1,200 μmol/L a un nivel de seguridad clínica inferior a 360 μmol/L. Muchos pacientes intentaron transicionar a una dieta convencional a partir de los 6 meses post-tratamiento, manteniendo niveles estables dentro del rango normal (120-360 μmol/L). La ingesta diaria permitida de proteínas naturales también aumentó más de tres veces en comparación con el nivel basal, lo que mejoró significativamente la homeostasis metabólica.

Se observó un aumento temporal de los niveles de enzimas hepáticas (ALT/AST) en algunos grupos tratados, pero se estabilizó sin hepatotoxicidad mediante el uso de corticosteroides orales a corto plazo. No se observaron las graves reacciones alérgicas sistémicas que se informan con frecuencia en los tratamientos anteriores con preparados proteicos. Los datos clínicos demuestran que la expresión del gen PAH en el tejido hepático restaura la actividad enzimática normal, resolviendo directamente la anomalía metabólica de la enfermedad.

Significado y perspectivas

Este logro muestra el potencial de transformar el paradigma del manejo de enfermedades metabólicas raras, actualmente limitado a la dieta, hacia una terapia de transferencia génica de dosis única. Se prevé que contribuya a reducir la carga de un control dietético estricto que debe mantenerse de por vida, ayudando a preservar la función cognitiva y prevenir complicaciones neurológicas en pacientes adultos. Desde la perspectiva de complementar fundamentalmente la deficiencia en la vía metabólica, destaca su mejora en la conveniencia terapéutica y la adherencia a largo plazo en comparación con la terapia de reemplazo enzimático.

Sin embargo, quedan desafíos por resolver para afirmar una cura permanente. Un ejemplo representativo es que la generación de anticuerpos neutralizantes tras la administración del vector AAV hace que la readministración del mismo vector sea prácticamente imposible. La dilución de la expresión del gen terapéutico debido a la división de los hepatocitos y la garantía de la persistencia a largo plazo deben verificarse mediante estudios de seguimiento adicionales durante varios años. El alto costo del tratamiento y la exclusión de los pacientes que ya poseen anticuerpos preexistentes también son retos que deberán abordarse en la etapa de comercialización clínica.