MD Anderson informa sobre una respuesta temprana en el ensayo de fase 2 con la combinación de CPX-351 e ivosidenib
Diseño clínico y estrategia de tratamiento
NCT04493164 es un ensayo de fase 2 en curso, de un solo centro, dirigido por el MD Anderson Cancer Center en colaboración con Jazz Pharmaceuticals (JAZZ). Combina Vyxeos (CPX-351; daunorrubicina liposomal y citarabina) con Tibsovo (ivosidenib; inhibidor de IDH1 mutante) para pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación IDH1 (AML) o síndrome mielodisplásico de alto riesgo (MDS). CPX-351 elimina las células leucémicas, mientras que el ivosidenib bloquea la producción del oncometabolito 2-hidroxiglutarato para restaurar la diferenciación de las células mieloides. Aunque se combinan los mecanismos de estos dos fármacos aprobados, la terapia combinada en sí misma aún está en desarrollo.
Señales interinas de eficacia
A fecha del 10 de julio de 2024, se inscribieron 11 pacientes evaluables, incluyendo 4 recién diagnosticados y 7 casos en recaída/refractarios. La tasa de respuesta objetiva (ORR) en pacientes recién diagnosticados fue de 100%, con 1 remisión completa (CR), 2 remisión completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo (CRi) y 1 estado morfológico libre de leucemia, todos los cuales fueron MRD-negativos mediante citometría de flujo. La ORR en pacientes en recaída/refractarios fue de 43%, con 1 CR y 2 CRi, y todos los 3 respondedores fueron MRD-negativos. Sin embargo, este es un análisis interino de un solo brazo con solo 11 pacientes y no sustituye los datos de ensayos confirmatorios.
Supervivencia y seguridad
La mediana de la duración de la respuesta en pacientes recién diagnosticados fue de 16.3 meses, con una mediana de supervivencia libre de eventos de 17.5 meses y una mediana de supervivencia global de 29.3 meses. En pacientes en recaída/refractarios, la supervivencia libre de eventos fue de 4.2 meses y la supervivencia global fue de 12.0 meses, con 4 respondedores que procedieron al trasplante de células madre hematopoyéticas. Los principales eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron erupción cutánea (45%), trombocitopenia (18%), prolongación del QTc (9%) y bradicardia (9%). No hubo muertes relacionadas con el tratamiento ni síndrome de diferenciación. Se observaron dos reducciones del recuento de plaquetas de grado 4 en pacientes con remisión de la médula ósea, lo que destaca la principal preocupación de seguridad de la recuperación hematológica tardía.
Contexto competitivo, regulatorio y de mercado
Los puntos de referencia competitivos incluyen quimioterapia intensiva 7+3, monoterapia CPX-351 y regímenes no intensivos como azacitidina con venetoclax o azacitidina con ivosidenib para pacientes elegibles. Para IDH1 en recaída con mutación AML, Rezlidhia (olutasidenib; inhibidor de IDH1 mutante) también está disponible. Vyxeos fue aprobado por la FDA el 3 de agosto de 2017, y Tibsovo para IDH1 en recaída/refractario con mutación AML el 20 de julio de 2018, con aprobaciones EMA el 23 de agosto de 2018 y el 4 de mayo de 2023, respectivamente. Tibsovo fue aprobado en Japón el 27 de marzo de 2025, y no se ha realizado ninguna votación del Comité Asesor FDA (AdComm) para esta combinación. El mercado mundial de tratamiento de AML en 2025 se estima en USD 3.91 mil millones, y si la remisión MRD-negativa y la vinculación con el trasplante son reproducibles en ensayos de gran escala, esta combinación podría ofrecer diferenciación en el submercado de mutación IDH1.
Desde una perspectiva de inversión, este ensayo representa una señal temprana para el activo aprobado de Jazz Pharmaceuticals (JAZZ, CPX-351) y para Tibsovo de Servier de expandirse hacia la terapia de combinación dirigida molecularmente dentro del mercado global de tratamiento de USD 3.91 mil millones de dólares en AML 2025. Si bien la negatividad por 100% ORR y 100% MRD en el grupo de recién diagnosticados es notable, el tamaño de la muestra es de solo 4 pacientes, y el análisis total incluye únicamente a 11 pacientes en un ensayo de Fase 2. Por lo tanto, la inscripción adicional y la validación de la durabilidad de la respuesta tienen prioridad sobre los impactos en la valoración a corto plazo. Para los investigadores, la sinergia biológica entre la inhibición de IDH1 y la quimioterapia intensiva liposomal es clave; para la industria, el diseño de ensayos comparativos frente a 7+3, la monoterapia con CPX-351 y la azacitidina combinada con venetoclax o ivosidenib es fundamental. La competitividad a largo plazo dependerá de las tasas de conversión al trasplante, la duración de la negatividad por MRD, el manejo de la trombocitopenia a largo plazo y la inclusión en ensayos clínicos aleatorizados.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)