Descubrimiento de HER2-Low y la necesidad de diagnósticos precisos

En el pasado, el tratamiento del cáncer de mama se centraba únicamente en pacientes HER2-positivas con sobreexpresión de la proteína HER2. Sin embargo, la llegada de los innovadores conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) ha cambiado completamente el panorama. Enhertu (trastuzumab deruxtecan), codesarrollado por AstraZeneca y Daiichi Sankyo, obtuvo la aprobación de la FDA en agosto de 2022 tras un ensayo de Fase 3 (DESTINY-Breast04), abriendo una nueva frontera para HER2-low. En consecuencia, el Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) realizó un gran análisis retrospectivo para establecer criterios diagnósticos precisos que abarquen tanto la genómica como el entorno inmunitario, superando las limitaciones de los diagnósticos convencionales.

Subtipo Luminal B definido con base en datos de los ensayos clínicos 7

Este estudio se basó en datos de 2,751 pacientes con cáncer de mama temprano (eBC) que participaron en siete ensayos prospectivos de quimioterapia adyuvante dirigidos por HeCOG. El análisis reveló que las pacientes con cáncer de mama HER2-low exhibieron una proporción significativamente mayor (51.0%) del subtipo Luminal B, caracterizado por una rápida proliferación celular, en comparación con el grupo HER2-zero (41.6%). Este hallazgo proporciona evidencia crucial que respalda la lógica de administrar terapias dirigidas potentes, tales como ADCs, de forma temprana, en lugar de depender únicamente de la terapia hormonal para pacientes HER2-low.

Estrategias de tratamiento personalizado basadas en el análisis de variación genómica

Los investigadores realizaron secuenciación de nueva generación (NGS) en tejidos tumorales de 1,120 para identificar variaciones genómicas. El análisis mostró que la frecuencia de las mutaciones del gen PIK3CA, un factor pronóstico bien conocido para resultados desfavorables en el cáncer de mama, fue mayor en el grupo HER2-zero (33.6%) que en el grupo HER2-low (24.7%). Por el contrario, los tumores HER2-low exhibieron un patrón de aumento gradual del número de copias de ERBB2, demostrando una correlación entre la actividad genética. Estas diferencias servirán como evidencia importante para que los médicos determinen si deben priorizar Enhertu o fármacos competidores, como Trodelvy (sacituzumab govitecan) de Gilead Sciences, basándose en las mutaciones específicas del paciente.

Análisis del microentorno inmunitario y el potencial de la terapia de combinación

Los linfocitos infiltrantes de tumores (TILs), que reflejan el estado inmunitario del microentorno tumoral, también fueron un foco clave de este estudio. En particular, el estudio demostró cuantitativamente que el subtipo de cáncer de mama triple negativo (TNBC), conocido por su alta inmunogenicidad y tratamiento desafiante, exhibe respuestas inmunitarias activas. Este hallazgo puede ser una pista valiosa para diseñar ensayos clínicos de combinación de próxima generación que impliquen la administración de inhibidores de puntos de control inmunitario y HER2-targeted ADCs a pacientes con cáncer de mama en etapa temprana.

Proyección del mercado de USD 3.2 mil millones para HER2 bajo

El mercado de tratamiento del cáncer de mama con niveles bajos de HER2, basado en los siete mercados principales (MM7) (7MM), alcanzó aproximadamente USD 3.2 mil millones en 2024, y se prevé que su tamaño crezca rápidamente a medida que las indicaciones de ADCs se amplíen a etapas más tempranas. Ante este potencial comercial, el estudio de HeCOG proporciona una base científica para refinar las respuestas al tratamiento basándose en la genómica tumoral única de los pacientes, yendo más allá de la mera observación de las respuestas a los fármacos. Como resultado, desempeñará un papel significativo en la aceleración del ingreso de nuevos fármacos a ensayos clínicos de fase temprana y en la maximización de las tasas de éxito clínico para las compañías farmacéuticas globales.