Diseño clínico y criterios de interrupción

El ensayo ENESTfreedom, patrocinado por Novartis AG (NVS), fue un ensayo clínico global, de brazo único y multicéntrico de Fase 2 que evaluó la interrupción de Tasigna (nilotinib) en pacientes con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+ CML-CP). Tasigna es un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación (TKI) que inhibe el sitio de unión ATP de la tirosina quinasa BCR::ABL1, la cual impulsa la proliferación de las células cancerosas. El ensayo fue diseñado para controlar el riesgo de recaída inscribiendo a pacientes que habían recibido nilotinib como terapia de primera línea durante al menos dos años y habían logrado MR4.5, seguido de un año de terapia de consolidación, y solo se intentó la remisión libre de tratamiento (TFR) en aquellos que mantuvieron una respuesta molecular profunda estable (DMR).

Resultados clínicos y beneficio para el paciente

De los 215 pacientes inscritos, 190 interrumpieron el nilotinib y, en el punto de tiempo de 48 semanas, 51.6% mantuvieron la respuesta molecular mayor (MMR) sin reiniciar el tratamiento, cumpliendo el criterio de valoración principal. Tras 5 años de seguimiento, 81 pacientes, o 42.6%, mantuvieron TFR, y 79 pacientes, o 41.6%, continuaron teniendo MMR o mejor sin medicación. La supervivencia libre de tratamiento estimada por Kaplan-Meier a 5 años fue 48.2%. De los 91 pacientes que reiniciaron el tratamiento tras la pérdida de MMR, 90 (98.9%) recuperaron MMR, y 84 (92.3%) recuperaron MR4.5. No se produjeron progresiones a fase acelerada o fase blástica ni muertes relacionadas con CML, lo que demuestra la reversibilidad de la estrategia de interrupción con un seguimiento molecular cuidadoso.

Panorama competitivo y cambios regulatorios

En el tratamiento de primera línea de CML, compiten Gleevec (imatinib), Sprycel (dasatinib), Bosulif (bosutinib), Tasigna y Scemblix (asciminib). Iclusig (ponatinib) se utiliza principalmente en pacientes con resistencia o la mutación T315I. La FDA aprobó Tasigna el 29 de octubre de 2007, y el 22 de diciembre de 2017, incorporó información sobre la interrupción del tratamiento en pacientes con MR4 sostenida.5 en la etiqueta, basándose en los ensayos ENESTfreedom y ENESTop, y otorgó revisión prioritaria sin una votación separada del comité asesor (AdComm). En Europa, fue aprobado el 19 de noviembre, y 2007 y TFR se añadieron a la información del producto el 6 de junio de 2017. En Japón, PMDA lo aprobó el 21 de enero de 2009, como tratamiento para CML resistente o intolerante a imatinib.

Implicaciones de mercado e inversión

Las ventas globales de Tasigna de Novartis en 2024 fueron de USD 1.671 mil millones, una disminución del 10% con respecto al año anterior, lo que la compañía atribuyó a la disminución de la demanda y al aumento de la competencia. TFR representa un avance clínico que reduce los costos de los medicamentos a largo plazo y la carga de toxicidad cardiovascular/metabólica en pacientes elegibles, pero a medida que más pacientes interrumpen el tratamiento con éxito, la duración del tratamiento con TKIs existentes y los ingresos de por vida por paciente disminuirán. Sin embargo, a medida que aumenta el valor de los fármacos que logran una respuesta molecular profunda más rápidamente, el nilotinib debe diferenciarse en términos de tasa de TFR y seguridad, mientras compite con la ventaja de costos del imatinib genérico y la eficacia/tolerabilidad de asciminib, que se ha expandido hacia el tratamiento de primera línea.