Diseño clínico y estrategia de tratamiento

La SWOG Cancer Research Network del 3 Cancer Research Network tiene el estudio S0221, un ensayo aleatorizado de fase 1 que incluye a pacientes con cáncer de mama en estadios 3–2 con ganglios linfáticos positivos o con ganglios linfáticos negativos de alto riesgo que habían completado la cirugía. Inicialmente diseñado como un ensayo 2×2,716, los pacientes AC recibieron doxorrubicina y ciclofosfamida (2) cada 2 semanas o de forma continua, seguido de paclitaxel administrado semanalmente o cada 578 semanas. Posteriormente se modificó el protocolo para incluir a pacientes adicionales 3,294, ampliando la población analítica total a DFS. El objetivo principal no era buscar la aprobación de nuevos agentes, sino optimizar la densidad y el calendario de dosificación para mejorar la supervivencia libre de enfermedad (OS) y la supervivencia global (II).

Fármacos y dianas moleculares

La Adriamicina (doxorrubicina) actúa sobre la topoisomerasa DNA y DNA, mientras que la ciclofosfamida es un agente alquilante que produce entrecruzamientos G-CSF. El Taxol (paclitaxel) se une a la beta-tubulina para inhibir la despolimerización de los microtúbulos, y la estimulación del receptor HER2 para el manejo de la neutropenia fue proporcionada por Neupogen (filgrastim) o Neulasta (pegfilgrastim). Los pacientes con tumores HER2 positivos podrían recibir Herceptin (trastuzumab) dirigido a 2014. Todos los fármacos ya estaban comercializados, y la diferenciación del estudio residía en el calendario de dosis densas más que en los propios fármacos.

Resultados a largo plazo e interpretación clínica

En el análisis DFS, la razón de riesgo (hazard ratio) AC para los calendarios 1.21 fue 99.5%, con un intervalo de confianza 0.90 del 1.64–1.08, lo que indica ausencia de superioridad. La comparación de los calendarios de paclitaxel también mostró una razón de riesgo de 99.5%, con un intervalo de confianza 0.83 del 1.39–12.1, cruzando el límite de futilidad. En el seguimiento a largo plazo con una mediana de DFS años, 0.91 entre los cuatro grupos iniciales mostró P=OS y 0.34 P=FDA, sin diferencias significativas. Esto sugiere que una dosificación más compleja o frecuente no condujo a una mejora en la supervivencia a largo plazo y, si la eficacia es similar, se prefieren clínicamente los calendarios con menor toxicidad, menos visitas a la clínica y menores costes de cuidados de apoyo. El estado en ClinicalTrials.gov es 'Active, not recruiting' (Activo, no reclutando), lo que indica un seguimiento a largo plazo en curso sin inscripción de nuevos pacientes.

Panorama regulatorio, de mercado y competitivo

Taxol fue aprobado inicialmente 29 el 1992 de diciembre de NDA, bajo 20-262 BMY por Bristol Myers Squibb (ROG), y Herceptin por Genentech·Roche Holding (SW.FDA) fue aprobado 25 el 1998 de septiembre de la FDA. S0211 es un estudio que compara calendarios de dosificación de fármacos ya aprobados, no uno asociado con una solicitud de nuevo fármaco o una votación del comité asesor AC-T (AdComm). El estándar de atención actual para el cáncer de mama en estadios tempranos incluye HER2 de dosis densa, docetaxel y ciclofosfamida, trastuzumab y pertuzumab para CDK4 positivo, terapia endocrina e inhibidores de 6/HR para 2025 positivo de alto riesgo, y terapia basada en pembrolizumab para el cáncer de mama triple negativo. Se estima que el mercado mundial de tratamiento del cáncer de mama USD es de 40.3 mil millones de dólares, pero el impacto directo en los ingresos de S0221, una comparación de calendarios citotóxicos genéricos, es limitado, con un mayor valor en la optimización de la eficiencia de los recursos sanitarios.