NCI inicia la fase 1 del ensayo de TNhYP218, una terapia CAR-T dirigida a la mesotelina para tumores sólidos
Etapa de diseño y desarrollo clínico
El National Cancer Institute (NCI) está llevando a cabo un ensayo clínico de Fase 1 (NCT06885697) de TNhYP218, una terapia autóloga CAR-T dirigida a tumores sólidos positivos para mesotelina (MSLN). TNhYP218, un nombre en código no comercial, es una terapia de células T naive/memoria de células madre que expresa un receptor de antígeno quimérico basado en un anticuerpo humanizado hYP218, dirigido a un epítopo MSLN situado cerca de la membrana celular. El ensayo comenzó el 8 de julio de 2025 y tiene como objetivo inscribir a 100 pacientes en el NIH Clinical Center en Bethesda. Tras la escalada de dosis, se llevará a cabo una cohorte de expansión de mesotelioma con la dosis recomendada de Fase 2 (RP2D). La fecha prevista de finalización del estudio primario es junio de 2034, y la fecha de finalización del seguimiento a largo plazo es junio de 2044.
Estructura para abordar los cuellos de botella en tumores sólidos CAR-T
A diferencia de las terapias CAR-T para neoplasias hematológicas, los tumores sólidos presentan desafíos como la heterogeneidad antigénica, la penetración tumoral insuficiente y un microambiente inmunosupresor, lo que conduce al agotamiento de las células T. TNhYP218 está diseñado para abordar estos cuellos de botella al dirigirse a un epítopo más cercano a la membrana celular que el MSLN circulante y al utilizar una fracción de células T vírgenes/SCM con una persistencia mejorada. El reclutamiento requiere pacientes con al menos 50% de células cancerosas que muestren una expresión de MSLN 2+ a 3+ en pruebas inmunohistoquímicas, que hayan progresado tras al menos un tratamiento estándar en un estado irresecable, localmente avanzado, metastásico o recurrente. Por lo tanto, el enfoque clave de los datos iniciales será la toxicidad limitante de la dosis (DLT), la persistencia celular, la penetración tumoral y el establecimiento de la RP2D.
Tratamiento estándar y panorama competitivo
El tratamiento estándar de primera línea para el mesotelioma incluye la combinación de Opdivo (nivolumab, un inhibidor de PD-1) e Yervoy (ipilimumab, un inhibidor de CTLA-4) de Bristol Myers Squibb (BMY), el cual fue aprobado por la FDA el 2 de octubre de 2020. Keytruda (pembrolizumab, un inhibidor de PD-1) de Merck & Co. (MRK) en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino también recibió aprobación de la FDA el 17 de septiembre de 2024. En el panorama competitivo de la terapia celular, existe un ensayo de Fase 1 para BZDS1901, una terapia contra la mesotelina CAR-T, y un ensayo de Fase 1/2 para gavo-cel, desarrollado por TCR2 Therapeutics y ahora parte de Adaptimmune Therapeutics (ADAP). Aunque TNhYP218 se encuentra en una etapa de desarrollo más temprana en comparación con los inhibidores de puntos de control inmunitario aprobados, su capacidad para dirigirse a múltiples tumores MSLN positivos con una única estrategia de biomarcadores es un diferenciador clave.
Potencial de mercado y riesgos de ejecución
Se proyecta que el mercado global del mesotelioma maligno crezca de USD 681.2 millones en 2024 a USD 975.2 millones en 2030. El ensayo también incluye cánceres de páncreas, ovario, pulmón, gástrico, colorrectal y tímico. Sin embargo, el potencial comercial depende más de demostrar una eficacia reproducible dirigida a MSLN en diversos tumores sólidos que del propio mercado del mesotelioma, que es poco frecuente. El proceso autólogo, que requiere leucoféresis, fabricación individualizada, linfodepleción con fludarabina/ciclofosfamida y administración hospitalaria, limita el coste y la capacidad de producción. El seguimiento clínico de 5 años y el seguimiento adicional a largo plazo de 10 años son requisitos reglamentarios para evaluar la seguridad a largo plazo de las células modificadas genéticamente. En esta etapa, la tasa de éxito en la fabricación y la seguridad inicial son requisitos previos para la creación de valor.
El ensayo de Fase 1, que reclutará a 100 pacientes, evaluará la toxicidad limitante de la dosis y la dosis recomendada de Fase 2 de TNhYP218, así como si la persistencia basada en T-naive/SCM puede mejorar los problemas de penetración y agotamiento de la terapia de CAR-T en tumores sólidos en pacientes reales. El mercado del mesotelioma es de USD 681.2 millones en 2024, y si la eficacia se replica en cánceres de páncreas, ovario y pulmón MSLN positivos, el alcance económico se expandirá significativamente. A corto plazo, los competidores clave son Opdivo/Yervoy de BMY y Keytruda/quimioterapia de MRK, los cuales están aprobados como tratamientos de primera línea por la FDA, y los competidores de desarrollo son BZDS1901 en Fase 1 y gavo-cel en Fase 1/2. A mediano y largo plazo, el valor será determinado por la tasa de éxito de fabricación, la persistencia celular, la selectividad de MSLN en cada tumor y el seguimiento de seguridad de 15 años, en lugar de la profundidad de la respuesta. Dada la etapa temprana del ensayo de Fase 1, una calificación de Watchlist es apropiada para las decisiones de inversión.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)