Diseño del ensayo de Fase 2 y etapa de desarrollo

El National Human Genome Research Institute (NHGRI) está reclutando pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria (FSGS) para el ensayo clínico de Fase 2 NCT06664814 de ManNAc. ManNAc, un fármaco en investigación con el nombre genérico N-acetil-D-manosamina, es un precursor metabólico que actúa en la vía de biosíntesis del ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac·ácido siálico) regulada por la enzima GNE, con el objetivo de aumentar la sialilación de las proteínas glomerulares. El ensayo de un solo centro en el Centro Clínico Bethesda NIH inscribirá a 30 adultos y administrará 2,000mg de ManNAc por vía oral dos veces al día durante 12 semanas, con una fecha de finalización primaria prevista para el 30 de noviembre de 2027. Al ser un estudio abierto de un solo brazo, se centra más en la seguridad de la dosis y en señales exploratorias para ensayos aleatorizados posteriores, en lugar de confirmar la eficacia.

Fundamento biológico del tratamiento de la proteinuria

La reducción del ácido siálico en glucoproteínas como la podocalixina y la nefrina en las superficies de los podocitos altera la selectividad de carga y la integridad estructural de la barrera de filtración glomerular, lo que provoca proteinuria. El ManNAc es el primer precursor específico de esta vía, cuyo objetivo es suplementar la producción intracelular de Neu5Ac y restaurar las barreras glomerulares hiposialiladas. En el ensayo de Fase 1 anterior NCT02639260, el ManNAc fue bien tolerado sin eventos adversos graves, y la proteinuria disminuyó entre un 12 y un 52% en el grupo de dosificación dos veces al día, con una reducción media ajustada de 9.69% (p < 0.0001). Sin embargo, debido al pequeño número de pacientes y a los resultados a corto plazo, este ensayo de Fase 2 tiene como objetivo revalidar la asociación entre los cambios de UPCR y la hiposialilación observada en las biopsias renales.

Medidas de resultado y selección de pacientes

El criterio de valoración principal es la tasa de reducción de la relación proteína-creatinina en orina (UPCR) a las 12 semanas. La respuesta parcial se define como una reducción superior a 40% y una UPCR absoluta inferior a 1.5g/g, mientras que la respuesta completa se define como UPCR inferior a 0.3g/g. Los pacientes elegibles deben presentar FSGS confirmada por biopsia, con UPCR de cribado ≥2g/g, proteína en orina en 24 horas ≥2g/día y eGFR ≥45mL/min/1.73㎡. Se analizarán las variantes de APOL1 y los niveles de hiposialilación previa al tratamiento en los glomérulos para distinguir a los respondedores basándose en biomarcadores. El tamaño de la muestra de 30 pacientes y la ausencia de un grupo de control limitan la superioridad directa sobre FILSPARI, pero proporcionan datos valiosos para ensayos de seguimiento basados en la medicina de precisión.

Panorama competitivo e implicaciones comerciales

Tratamientos estándar para FSGS incluir inhibidores del sistema renina-angiotensina, SGLT2 inhibidores, corticosteroides e inhibidores de la calcineurina como el tacrolimus y la ciclosporina, pero la toxicidad y las respuestas incompletas siguen siendo desafíos constantes. Travere Therapeutics (TVTX) recibido aprobación de la FDA en el 13 de abril de 2026, para FILSPARI (sparsentan, un antagonista de los receptores de endotelina A y de la angiotensina II tipo 1 antagonista dual) como el primer fármaco aprobado para reducir la proteinuria en el síndrome no nefrótico FSGS. Las carteras de proyectos competitivos en etapas avanzadas incluyen la de Boehringer Ingelheim TRPC6 inhibidor BI 764198 en fase 3 y Dimerix (ASX:DXB)’s CCR2 inhibidor DMX-200 en fase 3. El global FSGS el mercado de las drogas se estimó en $972.55 millones en 2024, y ManNAc se dirige a mercados de combinación o seleccionados por biomarcadores con un mecanismo glicobiológico de podocitos distinto de la inmunosupresión o la modulación hemodinámica.