ZEUS Fase 3 El ensayo no logra demostrar beneficio clínico

Novo Nordisk A/S (NVO)'s ziltivekimab (COR-001) es un anticuerpo monoclonal subcutáneo de administración mensual dirigido al ligando de la interleucina-6 (ligando IL-6) sin nombre comercial. El ensayo de fase 3 ZEUS (NCT05021835), que aleatorizó a 6,376 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), enfermedad renal crónica (CKD) y niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) de 2 mg/L o superiores, evaluó un punto final compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal, conocido como un evento cardiovascular adverso mayor (MACE) de 3 puntos (MACE). Aunque el ziltivekimab redujo IL-6 y la hsCRP, no logró alcanzar el criterio de valoración principal de reducir MACE, lo que socava la justificación del desarrollo basada en la premisa de que la mejora de los biomarcadores se traduciría en la prevención de eventos clínicos.

Señales de seguridad y desafíos para ensayos posteriores

La incidencia global de eventos adversos y eventos adversos graves fue similar entre los grupos de ziltivekimab y placebo, pero las infecciones graves fueron más frecuentes en el grupo de ziltivekimab, y no hubo diferencia en el número de muertes. El fracaso en demostrar un beneficio cardiovascular mientras se mantiene el riesgo de inmunosupresión ha elevado el listón de los criterios de evaluación de beneficio-riesgo por parte de las agencias reguladoras. Ziltivekimab es un producto en desarrollo clínico sin aprobación previa de la FDA, EMA o PMDA, ni revisión por el comité asesor (AdComm). Se esperan los resultados de los ensayos HERMES y ATHENA dirigidos a la insuficiencia cardíaca, así como del ensayo de fase ARTEMIS 3 dirigido a pacientes tras un infarto agudo de miocardio, en 2027.

Impacto en los tratamientos existentes y en las pipelines de la competencia

El estándar de atención para ASCVD incluye estatinas de alta intensidad, ezetimiba, inhibidores de PCSK9 y agentes antiagregantes plaquetarios. En cuanto a las terapias dirigidas a la inflamación, el canakinumab (Ilaris) y la colchicina (Lodoco) sirven como referentes clínicos. Los competidores directos incluyen al anticuerpo pacibekitug de Novartis AG (NVS)'s IL-6, que se encuentra en fase 2, y al anticuerpo clazakizumab de CSL Limited (CSL.AX)'s IL-6, que se encuentra en fase 2b/3. En la clase de inhibidores de NLRP3, BioAge Labs, Inc. (BIOA)'s BGE-102 está evaluando cambios en la hsCRP en un ensayo de fase 2 QUELL-CV con 160 pacientes, y se espera que el NMRA-215 de Neumora Therapeutics, Inc. (NMRA)'s entre en ensayos clínicos en 2026, siendo la clave la diferenciación en el mecanismo de acción.

Reevaluación del valor de adquisición y las expectativas del mercado

Novo Nordisk adquirió Corvidia Therapeutics en 2020 por USD 725 millones en efectivo por adelantado y hasta USD 2.1 mil millones, incluidos hitos regulatorios y de ventas, para obtener acceso a ziltivekimab. Tras el fracaso del ZEUS, la empresa reconocerá un cargo por deterioro no monetario en el tercer trimestre de 2026, pero no ha modificado su previsión de beneficio operativo anual, y el precio de las acciones cayó hasta un 10% durante el día del anuncio. El mercado de tratamientos para ASCVD en los siete países principales se estimó en USD 24.0 mil millones en 2025, pero el fracaso del ensayo de fase 3 a gran escala e impulsado por eventos está acelerando el cambio desde la valoración del mercado basada únicamente en biomarcadores de inflamación hacia la priorización de la reducción real de MACE.