Nueva estrategia de combinación para superar la resistencia al receptor de estrógeno

La organización global de investigación clínica MEDSIR y Stemline Therapeutics, una filial del Grupo Menarini, han iniciado un estudio conjunto dirigido a pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo (ER+)/receptor del factor epidérmico del crecimiento humano 2 negativo (HER2-). El ensayo de Fase 3 ADELA (NCT06382948) se centra en pacientes cuya enfermedad ha progresado tras la terapia endocrina y el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 y que presentan la mutación clave del gen ESR1. Las mutaciones ESR1 provocan cambios estructurales en el receptor de estrógeno, lo que genera una fuerte resistencia a las terapias estándar, haciendo urgente el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento. El equipo de investigación espera un efecto sinérgico al combinar Elacestrant (nombre comercial 'Orserdu'), un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD), con Everolimus (nombre comercial 'Afinitor'), un inhibidor de mTOR, para bloquear simultáneamente los mecanismos de resistencia.

Bloqueo de vías de evasión mediante interacción mecanística

La justificación científica de este ensayo se basa en la estrecha interacción (crosstalk) entre la vía de señalización del receptor de estrógeno (ER) y la vía de proliferación celular PI3K/AKT/mTOR. Al explotar la tendencia de las células tumorales a activar la vía mTOR para evadir el bloqueo del estrógeno, la combinación de Elacestrant, que degrada directamente el receptor, y Everolimus, que bloquea la señalización descendente, está diseñada para bloquear preventivamente las vías comunes de resistencia por evasión observadas con las monoterapias. Esta estrategia tiene como objetivo mejorar significativamente las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer de mama refractario que han fracasado en los tratamientos estándar. El ensayo se está llevando a cabo basándose en datos prometedores de eficacia temprana del estudio de Fase 2 ELEVATE, lo que genera altas expectativas en la comunidad clínica.

Combinación de activos regulados y estrategia de entrada al mercado

Ambos fármacos utilizados en el ensayo ya han recibido aprobación regulatoria, lo que ofrece una ventaja significativa en términos de reducción del riesgo comercial. Elacestrant fue aprobado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 27 de enero de 2023, y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 15 de septiembre de 2023, para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con mutación de ESR1. Everolimus fue aprobado en 2012 y se utiliza ampliamente. Al combinar dos fármacos con perfiles de seguridad establecidos, se minimiza la incertidumbre de la toxicidad asociada con el desarrollo de nuevos fármacos, y se espera una rápida adopción en el mercado en caso de éxito clínico. Esto se alinea con la estrategia del Grupo Menarini para maximizar el valor de su cartera mediante una comercialización rápida.

Expectativa de transición al estándar de atención mediante la mejora de PFS

El criterio de valoración principal del ensayo es la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (PFS), lo que comparará claramente la eficacia de los dos fármacos. Los pacientes serán asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 al grupo de terapia combinada (Brazo A) o al grupo de monoterapia (Brazo B) para el análisis comparativo. Si esta terapia combinada demuestra una extensión de PFS estadísticamente significativa en comparación con la monoterapia, es probable que se convierta rápidamente en un nuevo estándar de atención en el entorno de segunda línea tras el fracaso del inhibidor de CDK4/6. Esto podría proporcionar a los pacientes beneficios clínicos tangibles al retrasar la necesidad de quimioterapia citotóxica y preservar la calidad de vida.