Efecto sinérgico no demostrado en el análisis final

NCT03409432 fue un ensayo de Fase 2 de brazo único realizado en Estados Unidos por el Ohio State University Comprehensive Cancer Center, que incluyó a 26 pacientes con linfoma cutáneo de células T recaído/refractario (CTCL) y linfoma de células T periférico (PTCL). Adcetris (brentuximab vedotin) se administró por vía intravenosa a 1.2 mg/kg cada tres semanas, y Revlimid (lenalidomida) se administró por vía oral desde el día 1 hasta el 21; la dosis se redujo de 20 mg a 10 mg debido a problemas de tolerabilidad. El ensayo se interrumpió prematuramente debido al escaso reclutamiento, sin alcanzar el número previsto de participantes, pero se completó el análisis final de los datos. La conclusión clave es que, más allá de la finalización del propio ensayo clínico, el reclutamiento de pacientes y la heterogeneidad de los subtipos histológicos limitaron la velocidad de desarrollo en los linfomas de células T poco frecuentes.

PTCL Tasa de respuesta de 50%, CTCL de 27.8%

Los pacientes constituían un grupo con múltiples tratamientos previos, con una mediana de 4.5 terapias previas, e incluyeron 8 PTCL pacientes y 18 CTCL pacientes en el análisis de eficacia. Se observó respuesta completa (CR) en 5 pacientes, y respuesta parcial (PR) en 4 pacientes, lo que resultó en una tasa de respuesta global (ORR) de 50% para PTCL y 27.8% para CTCL. Los eventos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en 19 de los 26 pacientes, siendo la toxicidad grave más común la neutropenia (19.2%). Se observó progresión en 54%, y eventos adversos en 23%, que fueron las principales razones para la interrupción del tratamiento. Los investigadores concluyeron que la eficacia no fue significativamente superior a la de los agentes individuales por sí solos y que no se estableció una base para proceder directamente a un ensayo aleatorizado y controlado de Fase 3.

Limitaciones de los moduladores dirigidos a CD30-ADC y cereblon

Adcetris (brentuximab vedetina) es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que combina un anticuerpo anti-CD30 con el agente disruptor de microtúbulos MMAE, y los derechos son propiedad actualmente de Seagen, adquirida por Pfizer (PFE), y Takeda Pharmaceutical (4502) como socio fuera de Estados Unidos y Canadá. Revlimid (lenalidomida) es un fármaco inmunomodulador (IMiD) de Bristol Myers Squibb (BMY) que se une a la cereblona, induciendo la degradación de factores de transcripción y la regulación inmunitaria. Este ensayo no requirió positividad para CD30, y la tasa media de expresión de CD30 fue solo del 7.5%, con 4 pacientes que resultaron negativos para CD30, lo que diluyó el efecto dependiente del objetivo de ADC. La estrategia amplia de inclusión, que no seleccionó en función de la expresión de CD30 ni de los subtipos histológicos, afectó negativamente la verificación de los efectos sinérgicos en la terapia combinada.

Producto aprobado, pero se terminó el desarrollo de la terapia combinada

Adcetris fue aprobado por primera vez por la FDA el 19 de agosto de 2011, para el linfoma anaplásico de células grandes sistémico en recaída, y la indicación se amplió el 16 de noviembre de 2018, para incluir la terapia combinada con CHP para CD30 positivo, PTCL previamente no tratado. La EMA otorgó la aprobación condicional el 25 de octubre de 2012, y la convirtió en aprobación completa el 24 de mayo de 2022. Japón añadió la indicación para CD30 positivo PTCL el 20 de diciembre de 2019, pero no hubo una votación de AdComm ni aprobación de la FDA para esta terapia combinada de Adcetris y Revlimid en linfoma de células T. Los tratamientos de la competencia incluyen Adcetris solo o CHP, pralatrexato (Polivy), belinostat (Beleodaq) y bendamustina con trasplante de células madre hematopoyéticas para PTCL, y mogamulizumab (Poteligeo), vorinostat (Zolinza) y metotrexato para CTCL. El principal mercado de los países 7 PTCL se estimó en $637.1 millones en 2024, pero esta combinación no logró establecer una ventaja comparativa ni una vía de desarrollo confirmatoria posterior.