Sentinel entra en un acuerdo de $475 millones por los derechos en EE. UU. de Alvelestat de Mereo
La terapia oral para la enfermedad pulmonar AATD entra en la fase 3
El alvelestat (MPH-966) de Mereo BioPharma Group es un candidato clínico sin nombre comercial propio, una molécula pequeña administrada por vía oral que inhibe selectivamente la elastasa de neutrófilos (NE), enzima que degrada la elastina en el tejido pulmonar. La fase 2 ASTRAEUS consistió en administrar 120mg o 240mg a 99 pacientes en Estados Unidos y Europa, evaluando los cambios en la actividad de NE y biomarcadores de la enfermedad como la desmosina. ATALANTA evaluó 120mg en 63 pacientes. En el estudio ATALANTA, el subgrupo de pacientes no usuarios de terapia aumentada y con enfermedad pulmonar en etapa temprana mostró puntuaciones de actividad de SGRQ mejoradas en la semana 12 en comparación con el placebo, con un valor p de 0.0106. Si bien estos dos estudios y los datos clínicos de enfermedades respiratorias de más de 1,000 pacientes respaldan su desarrollo posterior, el alvelestat aún se encuentra en la etapa de preparación para la fase 3 previa a la aprobación.
El acuerdo de opción transfiere el riesgo de financiación
Sentinel Therapeutics ha asegurado una opción para adquirir los derechos comerciales exclusivos en EE. UU. y los derechos de fabricación global para alvelestat, mientras que Mereo conserva los derechos comerciales fuera de EE. UU. y el liderazgo clínico global. Al ejercer la opción, Mereo recibirá un pago inicial y financiación para investigación y desarrollo por un total de $40 millones, pagos potenciales por hitos regulatorios y comerciales de hasta $435 millones, y regalías escalonadas de dos dígitos sobre las ventas netas en EE. UU. Sentinel financiará el ensayo de Fase 3 y pagará una tarifa de opción independiente y no reembolsable, asumiendo el coste de la inmovilización de activos durante el periodo de consideración del acuerdo. Esto proporciona a Mereo financiación no dilutiva, con $36.2 millones en efectivo disponible al 31, 2026, y una autonomía de caja hasta mediados de 2027, según lo planeado anteriormente.
Fase Global 3 en los inicios de 2027 es un punto de inflexión clave
Ambas empresas perfeccionarán el proceso de fabricación y el diseño de los ensayos durante el periodo de opción corto y, si se ejerce la opción, planean iniciar una única Fase global 3 juicio en etapa temprana 2027, evaluando aproximadamente 220 pacientes mayores de 18 meses. El criterio de valoración principal para la aprobación en EE. UU. será la puntuación total del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), si bien el criterio de valoración principal para la aprobación europea será CT densidad pulmonar, con una dosis prevista de 240mg. Mereo continuará liderando los ensayos clínicos y la FDA/EMA interacciones, mientras que Sentinel será responsable de la fabricación y la comercialización en los EE. UU., lo que resultará en una clara división de responsabilidades. la FDA se le otorgó la designación de medicamento huérfano en el 25 de octubre de 2021, y la designación de vía rápida en octubre 2022, y el EU lo designó como medicamento huérfano en el 16 de enero de 2025, pero aún no ha entrado en la etapa de revisión para aprobación o en la fase de votación del AdComm.
Competir con la terapia de reemplazo intravenosa en un mercado de $3.3 mil millones
En 2026, el mercado global de tratamiento de AATD se estima en aproximadamente $3.3 mil millones, con aproximadamente 50,000 a 80,000 pacientes con PiZZ AATD-LD en los EE. UU. Actualmente, los tratamientos aprobados consisten principalmente en infusiones intravenosas semanales de alfa-1 antitripsina derivada del plasma, como Prolastin-C de Grifols, Zemaira de CSL Limited, y Glassia y Aralast de Takeda Pharmaceutical NP. Alvelestat se diferencia al inhibir directamente NE en los pulmones sin suplementar la proteína deficiente, ofreciendo la conveniencia de la vía oral y el potencial para una expansión temprana de pacientes. Mientras tanto, el candidato de edición de base única de Beam Therapeutics BEAM-302 se encuentra en Fase 1/2 para AATD, y el fazirsiran de Takeda y Arrowhead Pharmaceuticals se encuentra en Fase 3 para la enfermedad hepática AATD, lo que significa que, a largo plazo, competirá con enfoques modificadores de la enfermedad.
El valor contingente de $475 millones es significativo en comparación con los $36.2 millones en efectivo y la capitalización bursátil de Mereo en el momento del anuncio, y el ejercicio de la opción y el inicio de la Fase 3 son catalizadores de valor a corto plazo. Sentinel financiará el ensayo de Fase 3 y gestionará la comercialización en EE. UU., aprovechando la infraestructura de enfermedades raras desarrollada para Nulibry y Zokinvy para abordar la población de pacientes con AATD-LD en EE. UU. de 50,000 a 80,000. Desde una perspectiva de investigación y desarrollo, un riesgo clave en el ensayo de Fase 3 de 18 meses con 220 pacientes es si puede cumplir simultáneamente los criterios de valoración primarios tanto en EE. UU. como en Europa: SGRQ y la densidad pulmonar CT. El mercado de $3.3 mil millones está dominado actualmente por Prolastin-C de Grifols y Zemaira de CSL, pero la competencia entre el inhibidor oral alvelestat de NE y el agente de edición genética de Fase 1/2 BEAM-302 podría redefinir el paradigma del tratamiento, que actualmente se centra en la suplementación.