El ensayo de fase 3 MYSTIC de Durvalumab y Tremelimumab de AstraZeneca no cumple con el objetivo primario
MYSTIC Resultados de la Fase 3
El ensayo MYSTIC, patrocinado por AstraZeneca (AZN), fue un ensayo clínico aleatorizado de Fase 3 global que involucró a 1,118 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado o metastásico sin mutaciones EGFR o ALK, quienes recibían tratamiento de primera línea. Imfinzi (durvalumab) se dirige al ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en las células tumorales, mientras que Imjudo (tremelimumab-actl) bloquea la proteína asociada a linfocitos T citotóxico 4 (CTLA-4), induciendo una activación inmunitaria complementaria. El ensayo se llevó a cabo en 17 países y está registrado en ClinicalTrials.gov como completado.
Los resultados de supervivencia demuestran limitaciones
En los 488 pacientes con una expresión de células tumorales de 25% o superior de PD-L1, la mediana de supervivencia global (OS) con monoterapia de durvalumab fue de 16.3 meses, en comparación con 12.9 meses con quimioterapia; sin embargo, el hazard ratio (HR) fue 0.76, con un intervalo de confianza (CI) 97.54% de 0.56 a 1.02, y un valor p nominal de 0.036, el cual no cumplió con los criterios estadísticos preespecificados. La combinación de durvalumab y tremelimumab tampoco logró mejorar la supervivencia global, con 11.9 meses en comparación con 12.9 meses, un HR de 0.85, un 98.77% CI de 0.61 a 1.17, y un valor p nominal de 0.202. La supervivencia libre de progresión (PFS) en el brazo de combinación también fue de 3.9 meses en comparación con 5.4 meses, con un HR de 1.05, sin demostrar superioridad. Esto debilita la ventaja competitiva de la estrategia de inhibición dual de puntos de control inmunitario libre de quimioterapia en el entorno de primera línea.
Señales de seguridad y biomarcadores
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior ocurrieron en el 14.9% de los pacientes que recibieron monoterapia con durvalumab, 22.9% en el brazo de combinación y 33.8% en el brazo de quimioterapia, lo que indica tasas más bajas en los brazos de inhibidores de puntos de control inmunitario. Sin embargo, ocurrieron muertes relacionadas con el tratamiento en el brazo de combinación, lo que confirma la carga de manejar las toxicidades relacionadas con la inmunidad asociadas con la adición de la inhibición de CTLA-4. En un análisis exploratorio, la supervivencia global en el brazo de combinación de pacientes con una carga mutacional tumoral basada en sangre (bTMB) de 20 mutaciones/Mb o superior fue de 21.9 meses, en comparación con 10.0 meses en el brazo de quimioterapia, con un HR de 0.49; no obstante, este no fue un criterio de valoración confirmatorio preespecificado y no cambia el fracaso general del ensayo MYSTIC.
Panorama regulatorio y competitivo
Imfinzi fue aprobado por primera vez por la FDA el 1 de mayo de 2017, e Imjudo fue aprobado por primera vez el 21 de octubre de 2022, como terapia combinada para el carcinoma hepatocelular. El 10 de noviembre de 2022, Imjudo, Imfinzi y la quimioterapia con platino fueron aprobados para el tratamiento de primera línea de NSCLC metastásico, basándose en el ensayo POSEIDON 3, que incluyó quimioterapia y demostró una mejora en la supervivencia global, en lugar del ensayo MYSTIC. Los estándares competitivos actuales incluyen los regímenes basados en Keytruda (pembrolizumab, un inhibidor de PD-1) de Merck & Co. (MRK), Opdivo (nivolumab, un inhibidor de PD-1) y Yervoy (ipilimumab, un inhibidor de CTLA-4) de Bristol Myers Squibb (BMY), y Tecentriq (atezolizumab, un inhibidor de PD-L1) de Roche. Se proyecta que el mercado global de NSCLC sea de $20.02 mil millones en 2025.
El fracaso del endpoint principal del ensayo MYSTIC significa que la combinación libre de quimioterapia de Imfinzi e Imjudo no estableció una base para reemplazar directamente el estándar de atención basado en Keytruda, incluso en pacientes con una expresión de PD-L1 de 25% o superior. A corto plazo, el crecimiento de AstraZeneca (AZN) en el mercado de NSCLC metastásico dependerá del ensayo de Fase 3 POSEIDON aprobado por FDA, que combina inhibidores de puntos de control inmunitario y quimioterapia, en lugar del ensayo MYSTIC. Desde una perspectiva de investigación, el HR de 0.49 en el subgrupo de pacientes con un bTMB de 20 mutaciones/Mb o superior sugiere un potencial de selección de biomarcadores, pero se necesitan ensayos confirmatorios. En el mercado proyectado de $20.02 mil millones para 2025, la competencia con Merck (MRK), Bristol Myers Squibb (BMY) y Roche dependerá no solo de la eficacia, sino también de la toxicidad de CTLA-4, la facilidad de administración y la cobertura de los seguros.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)