MSK y Novartis inician un ensayo de fase 3 para la dosificación personalizada de linfodepleción con Kymriah
Elementos clave del diseño del ensayo de Fase 3
INFLUENCE (NCT07223021) es un ensayo activo, aleatorizado y de Fase 3, dirigido por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Involucra a pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o refractaria (B-ALL) que son candidatos para el tratamiento estándar con Kymriah. Los pacientes se dividirán en un grupo con fludarabina estándar y un grupo guiado por farmacocinética basado en la exposición objetivo. El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de eventos (EFS), con criterios de valoración secundarios que incluyen la supervivencia global a 1 y 2 años, recaída, persistencia de CAR-T, toxicidad y calidad de vida. Un diferenciador clave es que el ensayo se centra en validar el protocolo de preacondicionamiento en lugar de la terapia celular en sí misma.
Fármaco y mecanismo de acción
Kymriah (tisagenlecleucel) es una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) autólogo dirigida a CD19, ya comercializada por Novartis AG (NOVN). La linfodepleción previa a la infusión implica fludarabina (Fludara) y ciclofosfamida (Cytoxan), que reducen los linfocitos mediante la inhibición de la polimerasa DNA y la alquilación del ADN DNA, respectivamente. El grupo de control recibe fludarabina estándar durante cuatro días, mientras que el grupo experimental recibe dos infusiones iniciales seguidas de un seguimiento farmacocinético para ajustar la dosis restante, con el objetivo de alcanzar una exposición media de AUC 18 mg·h/L. Al tener en cuenta la función renal individual y el aclaramiento del fármaco, este enfoque pretende crear un entorno inmunológico más consistente que favorezca la expansión y persistencia de CAR-T.
Implicaciones clínicas y para los pacientes
Ambos grupos reciben preacondicionamiento con ciclofosfamida seguido de la infusión de Kymriah el día 0, con un seguimiento de hasta 24 meses. Los análisis de seguridad clave incluyen el síndrome de liberación de citocinas (CRS), el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS), citopenias de grado 3-4 e infecciones de grado 3-5. Por lo tanto, este estudio aborda tanto la mejora de la eficacia como la mitigación de la toxicidad asociada con la exposición excesiva a la fludarabina, así como la pérdida de CAR-T debido a una exposición insuficiente. Los resultados positivos podrían permitir la mejora de los resultados con los protocolos de Kymriah existentes mediante el seguimiento terapéutico de fármacos (TDM) sin requerir el desarrollo de nuevos fármacos.
Panorama regulatorio, competitivo y de mercado
En julio 2017, la FDA aprobó Kymriah para B-ALL tras una votación del comité asesor 10-0, con fechas de aprobación de la EMA en agosto 2018 y de la PMDA en marzo 2019. Los productos competidores para B-ALL en adultos incluyen Tecartus (brexucabtagene autoleucel) de Gilead Sciences (GILD) y Aucatzyl (obecabtagene autoleucel) de Autolus Therapeutics (AUTL), ambos son terapias CAR-T dirigidas a CD19 comercialmente disponibles aprobadas por la FDA el 1 de octubre, 2021, y el 8 de noviembre, 2024, respectivamente. Las opciones de tratamiento existentes incluyen el anticuerpo biespecífico CD19/CD3 de Amgen, blinatumomab (Blincyto), el conjugado anticuerpo-fármaco inotuzumab ozogamicin (Besponsa) y el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. En 2024, el mercado combinado de tratamiento ALL en US, EU4, UK y Japón se estimó en USD 2.2705 mil millones, destacando que la estandarización de los regímenes de preacondicionamiento puede impactar significativamente en la utilización de CAR-T y en la rentabilidad, incluso en poblaciones de pacientes limitadas.
Este ensayo de Fase 3 tiene como objetivo determinar si la supervivencia libre de eventos y la persistición de CAR-T de Kymriah pueden mejorarse mediante la optimización de los regímenes de preacondicionamiento, en lugar de competir por nuevas aprobaciones de productos. El éxito fortalecería el perfil clínico del producto maduro de Novartis AG (NOVN) y extendería su ciclo de vida. A corto plazo, el logro de un AUC de 18 mg·h/L, la tasa de falta de respuesta de 28 días y las diferencias en las tasas de CRS/ICANS e infección serán métricas clave para investigadores y centros de terapia celular. A largo plazo, los resultados del ensayo podrían impactar la posición competitiva de Kymriah en el mercado de USD 2.2705 mil millones de ALL en países clave de 2024, en comparación con Tecartus, Aucatzyl, blinatumomab y el trasplante de células madre hematopoyéticas. Sin embargo, antes de reevaluar las proyecciones de ventas, es crucial determinar si la infraestructura de TDM y las extracciones de sangre y cálculos de dosis adicionales pueden implementarse de manera confiable en los centros de tratamiento del mundo real.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)