NCI publica un amplio análisis retrospectivo sobre pacientes con 134 tratados con terapia de células T CAR pediátrica para la toxicidad
NCI La Rama de Oncología Pediátrica realiza un análisis de toxicidad agrupado de tres fases 1 CAR Ensayos clínicos
La Rama de Oncología Pediátrica de la NCI El Center for Cancer Research realizó un análisis retrospectivo agrupado de datos de tres Fase 1 CAR ensayos clínicos de células T realizados entre 2012 y 2020. El estudio incluyó 134 pacientes pediátricos y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída/refractaria (r/r) (B-ALL), dividido en tres cohortes: CD19-dirigido (NCT01593696, 50 pacientes), CD22-dirigido (NCT02315612, 68 pacientes), y CD19/CD22 con doble objetivo (NCT03448393, 16 pacientes). La mediana de edad fue 15.2 años, la mediana del número de terapias previas fue 5, y 56.7% de los pacientes pertenecían al grupo con tratamiento intensivo previo con trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
Perfil de toxicidad: Grado 3+ Eventos adversos en 99.3% de pacientes
Grado 3 o eventos adversos superiores ocurrieron en 99.3% de todos los pacientes, con una mediana de 10 (IQR 4-19) Grado 3+ eventos por paciente. De un total de 1,719 eventos, las citopenias se explicaron 57.1%, seguido de eventos adversos no citopénicos, incluyendo anomalías metabólicas (42.3%), hepatotoxicidad (15.5%), neutropenia febril (15.5%), y eventos cardiovasculares (8%). Síndrome de liberación de citocinas (CRS) ocurrió en 77.6% de pacientes, y el número mediano de grado 3+ los eventos adversos no citopénicos fueron significativamente más altos en pacientes con CRS (4.5) en comparación con aquellos sin CRS (1) (P<0.0001). 93.1% de grado 3+ se produjeron eventos adversos no citopénicos tras la aparición de CRS, sugiriendo que CRS actúa como un desencadenante clave para toxicidades posteriores.
Intersección paradójica de la respuesta terapéutica y la toxicidad
La remisión completa (CR) la tasa era 66.2% (88/133 pacientes), y 87.5% de aquellos que lograron CR eran enfermedad residual mínima (MRD) negativo. Entre los no respondedores, el grupo con CRS tuvo la mayor carga de toxicidad (mediana de 7 eventos), mientras que el respondedor+CRS el grupo tuvo una mediana de 4 eventos. Una alta carga tumoral de 25% o una mayor cantidad de células de la médula ósea se identificó como el único predictor consistente de Grado 3+ eventos adversos no citopénicos en los tres ensayos clínicos. Esto añade un matiz importante a la hipótesis existente de que 'CRS ocurrencia = efecto terapéutico" y proporciona evidencia directa para el diseño de la selección de pacientes y las estrategias de reducción tumoral previa.
Contexto de mercado e implicaciones para la próxima generación CAR T Development
Un Grado 5 síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos (ARDS) muerte y cinco toxicidades limitantes de la dosis (DLTs) fueron reportados. Actualmente, el único CAR El producto T aprobado por la FDA para pediatría B-ALL es Novartis' (NVS) Kymriah (tisagenlecleucel), CD19-objetivo), que tiene unos ingresos globales de aproximadamente $443 millones en 2024 y un precio de $475,000 por tratamiento. El CD22 y los datos de toxicidad de doble objetivo de este estudio proporcionan un referente de seguridad para el diseño de la próxima generación CARs para superar la evasión de antígenos. Con la global CAR Se proyecta que el mercado de T crezca hasta aproximadamente $10.9 mil millones en 2026, estos datos servirán como base para optimizar la toxicidad, lo cual es esencial para ampliar las indicaciones.
Este estudio representa el conjunto de datos más completo hasta la fecha, que compara directamente los espectros de toxicidad de CD19, CD22 y CD19/CD22 en la terapia con células T CAR en pacientes pediátricos y adolescentes dentro de una sola institución. Dado que el único producto de células T CAR aprobado para la población pediátrica B-ALL es Kymriah (tisagenlecleucel), los perfiles de toxicidad CD22 y de doble objetivo impactarán directamente en el diseño clínico y las estrategias regulatorias de los desarrolladores de células T CAR de próxima generación, como Autolus (AUTL) y Arcellx (ACLX). El hallazgo de que la carga tumoral es el predictor más consistente de la gravedad de la toxicidad exige una reevaluación de los criterios de selección de pacientes y de los protocolos de citoreducción previos, y servirá como un conjunto de datos fundamental para el marco de seguridad al ampliar las indicaciones de células T CAR. Con la proyección de que el mercado global de células T CAR crezca hasta los $10.9 mil millones en 2026, este estudio proporciona una base realista para comprender que la optimización de la seguridad es esencial para ampliar las indicaciones en el ámbito pediátrico y asegurar la cobertura de seguros.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)