La combinación de Dostarlimab y Niraparib de GSK en el ensayo de fase 2 para cáncer de cabeza y cuello se ha interrumpido prematuramente debido a la falta de eficacia
Antecedentes clínicos y objetivos
Un ensayo clínico de Fase 2 (NCT04313504) realizado en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico (R/M HNSCC) se interrumpió prematuramente por falta de utilidad. Este estudio tenía como objetivo maximizar la eficacia terapéutica combinando dostarlimab (Jemperli), un inhibidor de puntos de control inmunitario, con niraparib (Zejula), un PARP inhibitor. La lógica era bloquear la reparación de daños del DNA en las células cancerosas mediante un PARP inhibitor y potenciar la actividad de las células inmunitarias con un PD-1 inhibitor, creando un efecto sinérgico. Sin embargo, el ensayo de Fase 2 se suspendió prematuramente porque no logró alcanzar el criterio de valoración principal de la tasa de respuesta objetiva (ORR).
Resultados del ensayo y terminación
Este ensayo clínico fue un estudio iniciado por investigadores dirigido por científicos de la Universidad de Cincinnati. Se interrumpió prematuramente después de que solo se inscribieran 10 de los 24 pacientes previstos. Un análisis de los 9 pacientes con respuesta farmacológica evaluable no reveló respuestas completas (CR), una respuesta parcial (PR) y un paciente con enfermedad estable (SD), mientras que 7 pacientes experimentaron progresión de la enfermedad (PD). El ensayo no logró alcanzar el criterio de valoración principal de 'al menos 8 de los primeros 14 pacientes con respuesta' y, por lo tanto, falló el análisis de utilidad. Este fracaso demuestra además los importantes desafíos para superar los mecanismos de evasión inmunitaria del cáncer de cabeza y cuello, que posee un microambiente tumoral particularmente complejo.
Panorama competitivo y barreras para el estándar de atención
El estándar de atención actual para el cáncer de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico es Keytruda (pembrolizumab) de Merck, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia. Opdivo (nivolumab) de BMS y Erbitux (cetuximab) de Eli Lilly se utilizan como tratamientos de segunda línea, lo que crea un panorama altamente competitivo. Los intentos de dirigirse a pacientes resistentes a estas terapias estándar mediante un bloqueo de múltiples vías utilizando inhibidores de PARP e inhibidores de PD-1 no han mostrado una eficacia significativa y no han logrado desafiar el dominio de Keytruda. En el futuro, las empresas que desarrollen nuevos fármacos deberían ir más allá de la simple combinación de estos dos mecanismos y adoptar un enfoque que incluya un análisis detallado de biomarcadores para estratificar a los pacientes.
Impacto en el mercado y perspectivas de investigación
El mercado mundial de terapias para el cáncer de cabeza y cuello se estima en aproximadamente $2.5 mil millones en 2025 y se proyecta que se expandirá hasta alcanzar los $8 mil millones para mediados de 2030s. Si bien este fracaso es decepcionante para GSK, es poco probable que tenga un impacto significativo a corto plazo en la expansión de Jemperli y Zejula hacia otras indicaciones de tumores sólidos o en la cartera clínica de combinaciones generales de GSK. Sin embargo, las claras limitaciones de combinar inhibidores de PARP e inhibidores de puntos de control inmunitario en tumores sólidos de difícil tratamiento sugieren que la industria podría desplazar su enfoque de investigación hacia nuevas tecnologías de inducción de muerte celular cancerosa o anticuerpos biespecíficos. Esperamos que los datos de este fracaso clínico sirvan como catalizador para una investigación más activa en terapias dirigidas basadas en la medicina de precisión.
La finalización temprana de este ensayo clínico de Fase 2 debido a la falta de eficacia constituye un evento significativo en el mercado de cáncer de cabeza y cuello recurrente/metastásico valorado en $2.5 mil millones, actualmente dominado por Keytruda de Merck. Esto pone de manifiesto las limitaciones de combinar inhibidores de PARP e inhibidores de PD-1. Los investigadores han confirmado que bloquear la reparación del daño de DNA para potenciar la actividad de las células inmunitarias no se traduce en una mejora significativa de la tasa de respuesta global (ORR) en los ensayos clínicos. Esto exige una reevaluación completa de los criterios de selección de pacientes basados en biomarcadores al diseñar nuevas terapias combinadas. Desde la perspectiva del inversor, esto podría provocar un ajuste a corto plazo en las expectativas respecto a la estrategia de GSK para expandir Jemperli y Zejula como terapias combinadas para tumores sólidos. A medio y largo plazo, los desafíos para controlar el microambiente tumoral en los tumores sólidos podrían propiciar la aparición de modalidades de nueva generación, como los anticuerpos biespecíficos o las terapias celulares, como alternativas a la monoterapia con PD-1 o a las terapias combinadas, lo que podría desplazar el flujo de financiación de investigación y desarrollo.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)