ETOP, BELIEF La fase 2 confirma la eficacia de la combinación de Tarceva y Avastin
BELIEF Valida el bloqueo dual de EGFR y VEGF
El ensayo BELIEF, liderado por la ETOP IBCSG Partners Foundation, es un estudio internacional, multicéntrico, de un solo brazo y Fase 2 que está inscribiendo a 109 pacientes sin tratamiento previo con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso progresivo (NSCLC. El Tarceva (erlotinib) de Roche inhibe la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mientras que el Avastin (bevacizumab) neutraliza el factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A). Los investigadores administraron erlotinib 150mg diariamente y bevacizumab 15mg/kg cada tres semanas para bloquear simultáneamente la proliferación tumoral y la angiogénesis. Al tratarse de un diseño de un solo brazo, el ensayo no demostró directamente una superioridad frente al erlotinib en monoterapia, pero sirvió como un estudio de prueba de concepto que proporcionó una base para ensayos aleatorizados posteriores.
Señales clínicas notables en pacientes con T790M positivo
La mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) para todos los pacientes fue de 13.8 meses. Entre los 37 pacientes con mutaciones EGFR T790M previas al tratamiento, la mPFS fue de 16.0 meses, en comparación con 10.5 meses en los 72 pacientes con T790M negativo. El hazard ratio no ajustado (HR) entre los dos subgrupos fue 0.52, con un intervalo de confianza 95% de 0.30–0.88 y un valor p de 0.016. Entre los 106 pacientes analizados para seguridad, cinco experimentaron eventos adversos de Grado 4 o superior, incluyendo dos casos de perforación colónica y un fallecimiento debido a sepsis, lo que destaca la importancia de gestionar los riesgos de sangrado y perforación asociados con la terapia combinada antiangiogénica tanto como la eficacia. El análisis de BRCA1 ARNm fue exploratorio para la estratificación de pacientes, mientras que los criterios de diagnóstico complementario clínicamente validados siguieron siendo EGFR mutaciones activadoras y las pruebas de T790M.
Historial de aprobación y estándares de tratamiento actuales
Tarceva fue aprobado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (la FDA) el 18 de noviembre de 2004, como segundo tratamiento para la progresiva NSCLC, y su indicación se amplió en 2013 para incluir el tratamiento de primera línea para metastásico NSCLC con EGFR exón 19 deleciones o mutaciones L858R. Avastin recibió aprobación de la FDA en el 11 de octubre de 2006, como tratamiento de primera línea para el no escamoso NSCLC en combinación con carboplatino y paclitaxel, pero la combinación de erlotinib en BELIEF no es un la FDA-régimen aprobado en los EE. UU. El estándar de atención actual es Tagrisso (osimertinib) de AstraZeneca, un inhibidor de la tirosina quinasa de tercera generación (TKI) que inhibe EGFR, incluyendo la mutación T790M. Por lo tanto, BELIEF debería evaluarse más como una justificación fundamental para combinar EGFR inhibidores con no-EGFR mecanismos, en lugar de un ensayo clínico de fase avanzada que probablemente cambie las prácticas de prescripción actuales.
Panorama competitivo e implicaciones comerciales
El 19 de agosto 2024, la FDA aprobó Rybrevant (amivantamab-vmjw) de Johnson & Johnson en combinación con Lazcluze (lazertinib) como tratamiento de primera línea para NSCLC con deleciones del exón EGFR 19 o mutaciones L858R. En el ensayo de fase 3 MARIPOSA, esta combinación redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 30% en comparación con Tagrisso, con una mPFS de 23.7 meses frente a 16.6 meses. El mercado mundial de tratamiento de NSCLC se estimó en $91.5 mil millones en 2024, con las ventas regionales de Tagrisso de 2025 alcanzando por sí solas los $1.971 mil millones en mercados emergentes, $1.423 mil millones en Europa y $796 millones en otros mercados desarrollados, lo que subraya la importancia comercial de las terapias dirigidas a EGFR. Si bien la hipótesis del bloqueo dual en BELIEF es válida, su posición competitiva actual es inferior a la de Tagrisso y la combinación Rybrevant-Lazcluze, que cuentan con el respaldo de datos aleatorizados de fase 3 y un PFS más prolongado.
El ensayo de Fase 2 BELIEF registró una mPFS global de 13.8 meses y 16.0 meses en el subgrupo positivo para T790M entre 109 pacientes con NSCLC progresivo portador de mutación EGFR, demostrando señales clínicas para el bloqueo dual de EGFR-VEGF con Tarceva y Avastin. Sin embargo, al ser un estudio de un solo brazo sin grupo de control y con cinco eventos adversos de Grado 4 o superior, incluyendo una muerte relacionada con sepsis, su valor como activo desde una perspectiva de inversión es limitado en comparación con agentes competitivos en etapas posteriores. En el mercado global de tratamiento de NSCLC por $91.5 mil millones en 2024, Tagrisso y la combinación Rybrevant-Lazcluze, que mostró una mPFS de 23.7 meses en el ensayo de Fase 3 MARIPOSA, han elevado el estándar competitivo. Para los investigadores, el estudio sirve como un ejemplo temprano de la exploración de T790M y mRNA BRCA1 como biomarcadores para estrategias de combinación, mientras que para la industria, refuerza la importancia de no solo la eficacia, sino también de gestionar las toxicidades por sangrado y perforación y contar con evidencia controlada aleatorizada para un desarrollo exitoso. Su impacto a largo plazo es más probable que influya en el diseño de futuras líneas de desarrollo que integren mecanismos de anticuerpos antiangiogénicos o biespecíficos con inhibidores EGFR, en lugar de expandir directamente las ventas de las combinaciones actuales de gran éxito.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)