BioNTech y Genentech detienen el ensayo de fase 2 de la vacuna de ARNm contra el cáncer colorrectal Autogene Cevumeran debido a un desequilibrio en la supervivencia
Antecedentes de la finalización anticipada del ensayo de fase 2 para el cáncer colorrectal
El ensayo clínico de fase 2 de autogene cevumeran (BNT122/RO7198457), una vacuna personalizada de ARNm contra el cáncer desarrollada conjuntamente por BioNTech y Genentech, fue interrumpido abruptamente. Un Comité Independiente de Vigilancia de Datos y Seguridad (DSMB) recomendó la finalización del ensayo tras identificar un desequilibrio numérico en la supervivencia global (OS) entre los grupos de vacuna y control, observándose una tendencia mayor a la mortalidad en el grupo de la vacuna. El comité concluyó que era poco probable que la continuación del ensayo demostrara algún beneficio de la vacuna o alterara los resultados finales de eficacia. Esta decisión se tomó durante una evaluación de la vacuna como monoterapia en más de 200 pacientes con cáncer colorrectal de alto riesgo en etapa 2/3 con ADN tumoral circulante detectable (DNA) (ctDNA) tras la cirugía.
El éxito y el fracaso dependieron de la monoterapia frente a la terapia combinada
La finalización del ensayo ha causado una gran conmoción, especialmente en contraste con el éxito del ensayo de fase 3 de Merck y Moderna con ARNm-4157 (V940) en pacientes con melanoma. La vacuna contra el cáncer de Moderna demostró eficacia al combinarse con el inhibidor de puntos de control Keytruda, mientras que el ensayo de BioNTech se diseñó como monoterapia en un entorno adyuvante. Dado el desafiante perfil inmunológico del cáncer colorrectal, la estrategia de depender únicamente de la monoterapia para suprimir los tumores parece haber conducido al fracaso del tratamiento y al aumento de la mortalidad. Este resultado sugiere que la terapia combinada es esencial en el diseño de ensayos de vacunas contra el cáncer para tumores sólidos.
Limitaciones del microambiente inmunosupresor en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal se clasifica tradicionalmente como un "tumor frío" inmunológicamente, con tasas de respuesta muy bajas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios como monoterapia. Autogene cevumeran fue diseñado para atacar neoantígenos específicos del tumor basados en el análisis genético tumoral del paciente. Sin embargo, resultó insuficiente para superar por sí solo el fuerte microambiente tumoral inmunosupresor (TME) del cáncer colorrectal. Sin la ayuda de los inhibidores de puntos de control para bloquear las señales que permiten a las células cancerosas evadir los ataques de las células T, incluso las células T activadas tienen dificultades para infiltrarse y sobrevivir dentro del tumor. Esta limitación se interpreta como la razón fundamental de la inesperada disminución de la supervivencia y el fracaso clínico del enfoque de monoterapia adyuvante en el grupo de la vacuna.
Impacto en la cartera de proyectos y perspectivas futuras
A pesar del amargo revés, la plataforma de desarrollo para autogene cevumeran en sí misma no está totalmente comprometida. Ambas empresas han declarado que continuarán su ensayo de fase 2 (IMcode003) en pacientes con cáncer de páncreas, combinando la vacuna con inhibidores de puntos de control y quimioterapia según lo previsto. Si bien las acciones de BioNTech han disminuido y el sentimiento de los inversores a corto plazo se ha debilitado, la industria ve el fracaso como una oportunidad para perfeccionar las capacidades de diseño clínico centradas en terapias combinadas. Como resultado, se espera que el mercado de vacunas contra el cáncer cambie rápidamente hacia carteras basadas en terapias combinadas en lugar de enfoques de monoterapia.
La finalización anticipada del ensayo de Fase 2 de autogene cevumeran en cáncer colorrectal marca el primer caso que demuestra las limitaciones de las vacunas de ARNm contra el cáncer como adyuvantes de monoterapia en el mercado global de tratamiento del cáncer colorrectal, estimado entre $13.9 y $15.4 mil millones para 2026. Desde la perspectiva de un inversor, el valor del activo en el segmento de cáncer colorrectal de la línea de desarrollo conjunta de BioNTech y Genentech, que comenzó con un pago inicial y un hito a corto plazo de $310 millones en 2016, está inevitablemente disminuyendo, y los retrasos en la línea de desarrollo a corto plazo son inevitables. Sin embargo, para investigadores y profesionales de la industria, este resultado sirve como un hito que demuestra que el éxito de las vacunas contra el cáncer depende no solo de la eficacia de la vacuna, sino también del diseño de terapias de combinación adecuadas con inhibidores de puntos de control. Particularmente cuando se comparan los datos positivos obtenidos por Merck y Moderna en los ensayos de Fase 3 utilizando Keytruda en combinación, se espera que la hegemonía a largo plazo en el mercado de vacunas contra el cáncer se desplace decisivamente hacia entidades con capacidades sólidas en el diseño de ensayos clínicos basados en terapias de combinación.