Diseño clínico y estrategia de tratamiento

El ensayo E1305, realizado por el National Cancer Institute (NCI) y ECOG-ACRIN, fue un ensayo de Fase 3 completado que aleatorizó a 403 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico. El grupo experimental recibió Avastin (bevacizumab) además de una quimioterapia de doblete basada en platino a elección del investigador, mientras que el grupo de control recibió la misma quimioterapia sola. Avastin, de Genentech de Roche, es un anticuerpo monoclonal comercializado que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y suprime la angiogénesis tumoral. En el ensayo, se administró por vía intravenosa cada tres semanas a una dosis de 15 mg/kg hasta la progresión de la enfermedad.

Resultados de eficacia e interpretación clínica

El criterio de valoración principal, la mediana de la supervivencia global, fue de 12.6 meses en el grupo de combinación y de 11.0 meses en el grupo de control, con un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0.87, un intervalo de confianza del 95%% comprendido entre 0.70 y 1.09, y un valor p de 0.22. Esto no alcanzó beneficios de supervivencia estadísticamente significativos y, por lo tanto, no proporciona una base de Fase 3 para respaldar la expansión de la indicación para el cáncer de cabeza y cuello. La supervivencia libre de progresión fue de 6.0 meses en el grupo de combinación y de 4.3 meses en el grupo de control, con un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0.70 y un valor p de 0.0014. La tasa de respuesta objetiva también mejoró, pasando del 35.5% al 24.5%, con un valor p de 0.016. El punto clave es que el efecto de supresión tumoral no se tradujo en una mejora de la supervivencia global, lo que se interpreta como resultado de la toxicidad del tratamiento y de la limitación del efecto neto por el tratamiento posterior.

Estado regulatorio y panorama competitivo

Avastin es un fármaco comercializado que recibió aprobación de la FDA el 26 de febrero de 2004, pero no está aprobado para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, por lo que la combinación E1305 se utilizó con fines de ensayo clínico. Actualmente, el estándar de atención principal para la enfermedad recurrente o metastásica es Keytruda (pembrolizumab, un inhibidor PD-1) de Merck (MRK), y la terapia de combinación aprobada FDA de platino y 5-fluorouracilo para todos los pacientes y monoterapia para pacientes con PD-L1 CPS ≥ 1 el 10 de junio de 2019. Los tratamientos en competencia incluyen Erbitux (cetuximab, un inhibidor EGFR) y platino y 5-fluorouracilo en el régimen EXTREME, así como quimioterapia basada en taxanos. En comparación con los beneficios de supervivencia de los inhibidores de puntos de control inmunitario en el ensayo KEYNOTE-048, la mejora en la supervivencia libre de progresión con la combinación de Avastin por sí sola no es suficiente para reemplazar el estándar de atención.

Importancia del mercado y la industria

El mercado mundial del carcinoma escamoso de cabeza y cuello se estimó en aproximadamente USD 2.3 mil millones en 2024 y se espera que alcance los USD 3.8 mil millones en 2030. Sin embargo, dado que Avastin no mejoró la supervivencia global en esta indicación, es difícil considerarlo como un activo que haya creado oportunidades de ingresos adicionales o un nuevo mercado exclusivo para Roche. Desde una perspectiva de investigación, ha demostrado que la inhibición de VEGF-A puede aumentar la tasa de respuesta y el control de la enfermedad, pero puede no proporcionar beneficios de supervivencia, lo que resalta la importancia de los biomarcadores de selección de pacientes y los diseños de combinación de inhibidores de puntos de control inmunitario en el desarrollo futuro. En comparación con el bevacizumab, que ya se enfrenta a la competencia de genéricos y biosimilares, las terapias basadas en PD-1 están impulsando el valor comercial y la dirección del desarrollo clínico de este mercado.