Diseño y objetivos del ensayo de la fase 3 del KRYSTAL-4

Bristol Myers Squibb (BMS), a través de su filial adquirida Mirati Therapeutics, ha iniciado el ensayo de fase KRYSTAL-4 Fase 3, con el objetivo de obtener la aprobación de adagrasib como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico KRAS G12C-mutado (NSCLC). Este ensayo evaluará la eficacia y la seguridad de una terapia combinada que consiste en adagrasib (nombre comercial: Krazati), pembrolizumab (nombre comercial: Keytruda) y quimioterapia con doblete de platino en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico que no hayan recibido tratamiento previo. El estudio busca mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) al añadir adagrasib al estándar de atención, que normalmente incluye inhibidores de puntos de control inmunitario y quimioterapia. El ensayo emplea un diseño comparativo directo (head-to-head) que compara la terapia combinada con un grupo de control con placebo, fortaleciendo la evidencia clínica para una potencial aprobación de la FDA.

Efectos sinérgicos del inhibidor dirigido a KRAS G12C y del inhibidor de puntos de control inmunitario

Las mutaciones G12C están presentes en aproximadamente 13% de los pacientes con NSCLC y se consideran una mutación conductora clave. Sin embargo, históricamente han sido difíciles de abordar con fármacos. El adagrasib es un inhibidor selectivo que inactiva la proteína KRAS G12C mutada, bloqueando las vías de señalización esenciales para la supervivencia y proliferación de las células tumorales. La combinación con pembrolizumab, un inhibidor de puntos de control inmunitario, estimula simultáneamente la activación de las células inmunitarias antitumorales dentro del microambiente tumoral, maximizando la actividad anticancerígena del adagrasib mediante un efecto sinérgico dirigido a la inmunidad. Esta combinación representa más que una simple combinación de fármacos; combina un enfoque de medicina de precisión que ataca y elimina directamente los genes mutados con la inmunoterapia, lo que potencialmente conduce a una mejora significativa en las tasas de supervivencia. KRAS

Expansión hacia el mercado del tratamiento de primera línea y cambio de paradigma

Adagrasib recibió la aprobación acelerada de la FDA el 12 de diciembre de 2022, para su uso como tratamiento de segunda línea en pacientes con antecedentes de tratamiento previo. Sin embargo, para lograr el éxito comercial y un crecimiento sustancial de los ingresos, su aprobación para el tratamiento de primera línea es crucial. Si bien el sotorasib de Amgen (nombre comercial: Lumakras) entró en el mercado antes y obtuvo la ventaja de ser el primero, su crecimiento se ha ralentizado, con unos ingresos anuales de aproximadamente $367 millones en 2025. BMS ve esto como una oportunidad para alcanzar el liderazgo en el mercado. Si el adagrasib demuestra una eficacia superior en comparación con las terapias existentes en el ensayo KRYSTAL-4, establecerá una posición sólida como opción de tratamiento de primera línea para pacientes en etapa temprana y allanará el camino para que BMS capture una parte significativa del mercado mundial de inhibidores de KRAS.

Estrategia de adquisición de BMS y perspectivas futuras de Mirati

En octubre de 2023, BMS acordó adquirir Mirati Therapeutics por hasta $5.8 mil millones, asegurando adagrasib y otros activos clave en la vía RAS/MAPK. El inicio de este ensayo de Fase 3 es un hito clave en la estrategia de BMS para maximizar el valor comercial de estos activos y recuperar su inversión. El reclutamiento de pacientes está actualmente en curso y se espera que la recopilación de datos comience en abril de 2025. El éxito del ensayo dependerá de demostrar beneficios clínicos superiores en comparación con el grupo de control, al mismo tiempo que se minimizan las posibles toxicidades a largo plazo. Se espera que los resultados interinos, cuando se publiquen, tengan un impacto significativo en la cartera de oncología de BMS y en el precio de sus acciones.