MD Anderson inicia ensayo de fase 1/2 de TROP2 CAR-NK en combinación con Welireg de Merck para el cáncer de páncreas
Terapia de combinación innovadora para superar la hipoxia en el cáncer de páncreas
The University of Texas MD Anderson Cancer Center ha iniciado un ensayo clínico de Fase 1/2 (NCT07377526) que evalúa la combinación de una terapia celular CAR-NK dirigida a TROP2 y Welireg (belzutifan), un inhibidor de HIF-2α de Merck & Co. (MRK). El cáncer de páncreas tiene una tasa de supervivencia a 5 años desalentadora de menos del 10% y suele ser resistente a los regímenes de quimioterapia estándar como FOLFIRINOX o GnP. Este ensayo representa un paso significativo hacia adelante, combinando un agente de molécula pequeña para controlar el microambiente hipóxico dentro de los tumores con un enfoque de inmunoterapia, con el objetivo de superar las limitaciones de los tratamientos contra el cáncer existentes. El ensayo tiene como objetivo proporcionar nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de páncreas, captando una atención significativa dentro de la industria.
Diseño único de TROP2 CAR-NK modificados genéticamente
La terapia CAR-NK utilizada en el ensayo se caracteriza por células NK modificadas genéticamente y derivadas de sangre de cordón umbilical, diseñadas para maximizar su capacidad de penetrar y sobrevivir dentro de tumores sólidos. Estas células se dirigen a la proteína TROP2, la cual se expresa de manera elevada en las células cancerosas. Para mejorar la actividad a largo plazo de las células inmunitarias, se incorpora en las células el gen de la interleucina-15 (IL-15). Además, se emplea la tecnología CRISPR/Cas9 para eliminar TGFBR2, un potente gen inmunosupresor dentro del microambiente tumoral, evitando así la reducción de la eficacia antitumoral. Este triple diseño mejora la capacidad de las células CAR-NK para atacar las células cancerosas.
Efecto sinérgico de Welireg en el control del microambiente hipóxico
Welireg, el fármaco combinado, es un inhibidor de molécula pequeña que recibió inicialmente la aprobación FDA en agosto 2021 para tumores asociados con la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) y posteriormente amplió su aprobación para incluir el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado (RCC) en diciembre 2023. Las células del cáncer de páncreas inducen una hipoxia severa, creando una barrera física significativa que dificulta la infiltración de las células inmunitarias. Al inhibir la proteína HIF-2α, Welireg interrumpe la angiogénesis tumoral y el metabolismo anormal, mejorando el microambiente. Esto permite que las células TROP2 CAR-NK penetren la barrera tumoral debilitada y destruyan eficazmente las células cancerosas, creando un potente efecto sinérgico.
Puntos finales clínicos diversificados y vías de administración
El ensayo de Fase 1/2 inscribirá a 37 pacientes con adenocarcinoma pancreático (PDAC) que hayan recibido previamente terapia estándar y hayan experimentado recurrencia o progresión. De manera única, las células CAR-NK se administrarán a través de las vías intraperitoneal e intravenosa, y los pacientes recibirán 120mg de Welireg diariamente mediante administración oral. El criterio de valoración principal se centra en evaluar la incidencia de eventos adversos y la toxicidad para determinar la dosis recomendada de Fase 2 (RP2D). El criterio de valoración secundario, que incluye la tasa de respuesta objetiva (ORR) a las 12 semanas y la supervivencia libre de progresión (PFS), servirá como un hito clave para demostrar la eficacia terapéutica local y sistémica de la vía de administración dual en el cáncer de páncreas con metástasis peritoneal.
La diversificación de productos de Merck y las perspectivas para el mercado de células inmunitarias
Se proyecta que el mercado global de tratamiento del cáncer de páncreas crezca significativamente de aproximadamente $2.7 a $3.8 mil millones en 2025 a $5.8 mil millones en 2030. Merck & Co. (MRK) busca activamente expandir las indicaciones de Welireg para incluir tumores sólidos de difícil tratamiento, en respuesta a la próxima expiración de la patente de su principal inhibidor de puntos de control inmunitario, Keytruda. Welreg registró ventas de $199 millones en el primer trimestre de 2026, un aumento de 43% interanual. Este ensayo será una prueba crítica para demostrar la utilidad clínica y la rentabilidad de la plataforma de células NK 'off-the-shelf' en el mercado de tumores sólidos, diferenciándola de los conjugados anticuerpo-fármaco TROP2 dirigidos a ADCs existentes, tales como el sacituzumab govitecan (Trodelvy) de Gilead. Se espera que proporcione datos clave para el desarrollo de estrategias de inversión y de cartera en el campo de la terapia celular para tumores sólidos.
Este ensayo clínico de Fase 1/2 representa el primer intento en la historia por superar la barrera de resistencia de la quimioterapia convencional en el mercado mundial del cáncer de páncreas, que se proyecta alcanzará hasta $3.8 mil millones en 2025, al combinar una terapia de células con triple edición genética CAR-NK con un inhibidor de HIF-2α. A corto plazo, definirá la seguridad y la dosis óptima para la administración combinada de células alogénicas modificadas con CRISPR NK y Welireg. A medio y largo plazo, confirmará el mecanismo sinérgico de control de la hipoxia tumoral para mejorar la supervivencia de las células inmunitarias. La expansión de las indicaciones de Welireg al cáncer de páncreas, un tumor sólido representativo de difícil tratamiento, será un hito clave en la evaluación de la estrategia de crecimiento a medio y largo plazo de Merck ante la expiración de la patente de Keytruda. Servirá como un ensayo fundamental para demostrar la utilidad clínica y la rentabilidad de la plataforma de células inmunitarias 'off-the-shelf' frente a los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a TROP2 (ADCs) existentes, como 'Trodelvy' de Gilead, proporcionando datos críticos para el desarrollo de estrategias de inversión y de cartera en el campo de la terapia celular para tumores sólidos.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)