Resultados del ensayo clínico

NRG-HN004, un estudio de fase 2/3, aleatorizado y de etiqueta abierta, patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), incluyó a pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello local o regionalmente avanzado que no eran candidatos para cisplatino. Se inscribió a un total de 190 pacientes, incluida una cohorte inicial de seguridad, y 186 fueron aleatorizados para recibir radioterapia en combinación con durvalumab (Imfinzi) o cetuximab (Erbitux). Debido a que el análisis intermedio mostró que el durvalumab no cumplió los criterios de mejora en la supervivencia libre de progresión (PFS), se detuvo el reclutamiento en julio de 2021 y el estudio se cerró oficialmente en septiembre de 2022.

Análisis de eficacia

A partir del corte de datos de 2023 de julio de 31, con una mediana de seguimiento de 2.3 años, la tasa de PFS a 2 años fue de 50.6% en el brazo de durvalumab y de 63.7% en el brazo de cetuximab. El hazard ratio (HR) fue 1.33, con un intervalo de confianza del 95% de 0.84 a 2.12, y un valor p de 0.89, lo que indica que el durvalumab no fue superior al brazo de control. La conclusión clave es que la estrategia de amplificar las respuestas inmunitarias inducidas por la radiación mediante el bloqueo de PD-L1 no logró reemplazar la terapia combinada dirigida a EGFR.

Medicamento y seguridad

Imfinzi, de AstraZeneca (AZN), es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 que bloquea la unión de PD-L1 a PD-1 y CD80. Recibió su primera aprobación FDA en los Estados Unidos el 1 de mayo de 2017, pero no tiene una indicación aprobada para el cáncer de cabeza y cuello. Erbitux, de Eli Lilly (LLY), es un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigido a EGFR, y la FDA aprobó su uso en combinación con radioterapia para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello local o regionalmente avanzado el 1 de marzo de 2006. Entre los eventos adversos de grado 3 o superior, la disfagia ocurrió en 22% del brazo de durvalumab y 30% del brazo de cetuximab, la linfopenia en 28% y 33%, y la mucositis en 11% y 18%, respectivamente. Estos resultados no demostraron una ventaja de seguridad que pudiera compensar la diferencia de eficacia.

Panorama Competitivo

En pacientes que son elegibles para el tratamiento, la cisplatino en dosis altas y la radioterapia siguen siendo el estándar de atención con intención curativa. Para los pacientes que no son elegibles para cisplatino debido a insuficiencia renal, pérdida de audición o neuropatía, el cetuximab en combinación con la radioterapia es una alternativa importante. Keytruda (pembrolizumab; PD-1), un inhibidor de puntos de control inmunitario competidor, también no logró demostrar una mejora en el control tumoral o la supervivencia en comparación con el cetuximab en el ensayo de Fase 2 PembroRad, y la Fase 3 KEYNOTE-412 y JAVELIN Head and Neck 100 también mostraron las limitaciones de una estrategia de quimiorradiación curativa. Por lo tanto, se refuerza la consistencia clínica de que es difícil simplemente extender la eficacia establecida de los inhibidores de puntos de control inmunitario en la enfermedad recurrente o metastásica al tratamiento curativo local avanzado.

Implicaciones del mercado y la industria

Se espera que el mercado del cáncer de cabeza y cuello en los ocho mercados principales crezca desde $3.76 mil millones en 2024 hasta $7.68 mil millones en 2034, con una tasa de crecimiento anual compuesta del 7.4%. Estos resultados reducen la oportunidad de que el durvalumab se expanda a nuevas indicaciones, al tiempo que fortalecen la posición defensiva del cetuximab, que ya cuenta con la aprobación de la FDA y una larga trayectoria de uso. El desarrollo futuro debería centrarse en diseños impulsados por biomarcadores que incorporen el estado de HPV, el microambiente inmunitario y la fraccionación de la radiación, en lugar de combinaciones no selectivas de PD-1/PD-L1.