La triple terapia de AstraZeneca no logra mejorar PFS en el ensayo de fase 2 para el cáncer de ovario resistente al platino
Hipótesis refutada en el ensayo aleatorizado de fase 2
El ensayo NRG-GY023, realizado por el National Cancer Institute y NRG Oncology, evaluó a 153 pacientes con cáncer de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario resistente al platino que habían recibido tratamiento previo con bevacizumab. Los pacientes fueron aleatorizados 1:2:2:2 a quimioterapia estándar, terapia triple con durvalumab/olaparib/cediranib, durvalumab/cediranib u olaparib/cediranib. Hasta el 9 de septiembre de 2024, la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) para el brazo de la terapia triple fue de 2.9 meses, en comparación con 3.4 meses para el brazo estándar, con un hazard ratio de 1.003 y un intervalo de confianza 95% del 0.56-1.80. Debido a que el hazard ratio para todos los brazos experimentales superó el umbral de futilidad preespecificado de 0.87 en el análisis intermedio, el reclutamiento se detuvo el 1 de febrero de 2023.
La combinación de tres mecanismos no logra superar la resistencia al tratamiento
Imfinzi (durvalumab) de AstraZeneca es un inhibidor de PD-L1, y Lynparza (olaparib) de AstraZeneca y Merck es un inhibidor de PARP1/PARP2. Cediranib (AZD2171), un fármaco en investigación sin una marca comercializada, inhibe las quinasas tirosina VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3, bloqueando así la angiogénesis tumoral. La tasa de respuesta objetiva (ORR) para la triple terapia fue 15.9%, superior a la 4.3% del brazo estándar, pero la mediana de supervivencia global (OS) fue de 8.3 meses y 7.5 meses, respectivamente, con una separación pequeña. El hallazgo de que el aumento en las tasas de respuesta no se tradujo en un control duradero de la enfermedad sugiere que la terapia de combinación no selectiva por sí sola es insuficiente para superar los mecanismos de resistencia de la angiogénesis, la reparación del DNA y la evasión inmunitaria desarrollados tras la exposición al bevacizumab.
Las terapias aprobadas elevan la competencia
El brazo estándar consistió en paclitaxel semanal, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, según la selección del investigador; las tres combinaciones se interrumpieron en la Fase 2. Elahere (mirvetuximab soravtansine-gynx) de AbbVie, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a FRα, recibió la aprobación acelerada de la FDA el 14 de noviembre de 2022, y la aprobación completa el 22 de marzo de 2024, y también fue aprobado por la EMA el 14 de noviembre de 2024. la FDA aprobó el inhibidor PD-1 de Merck, Keytruda (pembrolizumab), en combinación con paclitaxel para pacientes con PD-L1 CPS ≥1 el 10 de febrero de 2026. Posteriormente, el 25 de marzo de 2026, la combinación de Lifyorli (relacorilant) de Corcept Therapeutics y nab-paclitaxel fue aprobada para pacientes con tratamiento previo con bevacizumab, convirtiéndola en una opción competitiva más directa que NRG-GY023.
Impacto comercial: potencial de expansión reducido en comparación con las ventas existentes
Lynparza recibió la aprobación acelerada de la FDA el 19, 2014, para el cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA y obtuvo la aprobación para la terapia de mantenimiento del cáncer de ovario recurrente el 17, 2017, e Imfinzi recibió su primera aprobación de la FDA el 1, 2017. Por lo tanto, este fracaso socava el potencial de expansión de estos dos productos más allá de sus indicaciones aprobadas existentes y la registrabilidad de cediranib. Se proyecta que el mercado de tratamiento del cáncer de ovario en los siete mercados principales crezca de USD 3.012 mil millones en 2025 a USD 5.703 mil millones en 2034, pero la cuota de mercado se está desplazando hacia terapias aprobadas que seleccionan pacientes basándose en FRα, PD-L1, y el historial de tratamiento, en lugar de combinaciones de múltiples mecanismos no selectivas. Esto refuerza la lógica de desplazar el capital de investigación y desarrollo hacia los conjugados anticuerpo-fármaco y la validación de biomarcadores complejos que expliquen los mecanismos de resistencia, en lugar de simplemente expandir las terapias combinadas.
En un ensayo de fase 2 con 153 pacientes, la mediana de PFS para la triple terapia fue de 2.9 meses, en comparación con los 3.4 meses del brazo de quimioterapia estándar, con un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 1.003, lo que refutó la hipótesis de superioridad. A corto plazo, la combinación no selectiva que utiliza Imfinzi de AstraZeneca y cediranib, así como Lynparza de AstraZeneca y Merck, no logró obtener datos confirmatorios de fase 3 ni la aprobación regulatoria. En contraste, Elahere de AbbVie, Keytruda/paclitaxel de Merck y Lifyorli/nab-paclitaxel de Corcept, que cuentan con datos de fase 3 y la aprobación de la FDA, han fortalecido su ventaja competitiva. Para los investigadores, el hecho de que un ORR de 15.9% no se tradujera en un beneficio de PFS ni de OS señala la necesidad de validar tanto la duración de la respuesta como los biomarcadores de resistencia. En el mercado del cáncer de ovario, valorado en USD 3.012 mil millones en los siete mercados principales de 2025, la asignación de capital a medio y largo plazo se desplazará hacia la selección de pacientes basada en FRα/PD-L1 y los conjugados anticuermo-fármaco de próxima generación.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)