Diseño clínico y avances

VICTORY-MDS/MPN, un ensayo clínico aleatorizado de Fase 2 dirigido por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), inscribió a 132 pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (CMML) con un recuento de blastos de 5% o superior, y otras neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPN). Los pacientes fueron asignados a un brazo de monoterapia con INQOVI (decitabina/cedazuridina) o a un brazo de combinación de INQOVI y VENCLEXTA (venetoclax), con la posibilidad de cruzar al brazo de combinación para los no respondedores en el brazo de monoterapia. Según ClinicalTrials.gov, el estudio se encuentra actualmente activo y sin reclutamiento, con la inscripción completada y el seguimiento en curso. La fecha real de inicio fue el 27 de junio de 2023, y se espera que la fecha de finalización primaria sea el 31 de agosto de 2026.

Mecanismo de acción y parámetros de evaluación

INQOVI es una combinación de dosis fija oral de decitabina 35mg, que inhibe la metiltransferasa de ADN (DNMT) mediante DNA, y cedazuridina 100mg, que bloquea la citidina desaminasa (CDA) en el intestino y el hígado. VENCLEXTA es un inhibidor selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2, induciendo la apoptosis mitocondrial. La terapia combinada tiene como objetivo combinar la reprogramación epigenética con el bloqueo de las señales de supervivencia. Ambos brazos administran INQOVI en los días 1-5 de un ciclo de 28 días, y el brazo de combinación añade venetoclax en los días 1-14. El criterio de valoración principal es la tasa de remisión completa (CR). Los criterios de valoración secundarios incluyen la tasa de respuesta global, la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la tasa de trasplante de células madre hematopoyéticas y la eliminación de clones malignos, así como la carga transfusional, para evaluar exhaustivamente la profundidad y la durabilidad clínica.

Estado regulatorio y base comercial

INQOVI es desarrollado por Astex Pharmaceuticals y comercializado por Taiho Oncology en los Estados Unidos, y fue aprobado por la FDA el 7 de julio de 2020, para MDS y CMML de riesgo intermedio y alto. VENCLEXTA es un inhibidor de BCL-2 codesarrollado por AbbVie y Genentech de Roche, y recibió aprobación acelerada de la FDA el 21 de noviembre de 2018, para leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria (CLL) y linfoma linfocítico pequeño (SLL), seguida de una aprobación completa el 16 de octubre de 2020, para leucemia mieloide aguda recién diagnosticada (AML) en combinación con un agente hipometilante en pacientes de edad avanzada o no aptos. Sin embargo, la combinación de INQOVI y venetoclax no está aprobada actualmente para las indicaciones de CMML o MDS/MPN, lo que convierte a este ensayo de Fase 2 en un estudio comparativo clave para una posible expansión de indicaciones.

Panorama del mercado y el entorno competitivo

CMML es un cáncer sanguíneo poco frecuente que se diagnostica en aproximadamente 1,000 personas anualmente en los Estados Unidos, pero incluyendo MDS adyacentes, el número total de nuevos pacientes en los Estados Unidos es de aproximadamente 10,000 a 15,000 por año. El estándar actual de atención para CMML son la azacitidina y los agentes hipometilantes basados en decitabina intravenoso u oral, siendo el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas la única opción de tratamiento potencialmente curativa para los pacientes elegibles. Los esfuerzos de desarrollo competitivos incluyen inhibidores de JAK1/2 como ruxolitinib, el anticuerpo GM-CSF lenzilumab y tagraxofusp dirigido a CD123 en combinación con agentes hipometilantes. El VENCLEXTA de AbbVie alcanzó ventas globales de USD 2.792 mil millones de dólares en 2025, y el éxito de este estudio podría sumar a esta cifra al proporcionar un impulso adicional para la indicación, así como demostrar el potencial para expandir la plataforma de combinación oral de BCL-2 a través de MDS/MPN.

Por qué es importante

El ensayo aleatorizado de Fase 2 en pacientes con 132 compara directamente la adición de VENCLEXTA a la monoterapia con INQOVI, evaluando la tasa de remisión completa, la supervivencia y la tasa de conversión a trasplante de células madre, lo que proporciona un mayor valor para la toma de decisiones que los estudios iniciales no aleatorizados. A corto plazo, los datos de eficacia y seguridad, incluida la mielosupresión y las infecciones, esperados tras la finalización primaria en agosto de 2026, podrían aumentar las ventas de AbbVie de 2025 VENCLEXTA mil millones de dólares de USD 2.792 al proporcionar una indicación adicional. A medio y largo plazo, los resultados positivos elevarán el listón para el desarrollo de tratamientos estándar basados en azacitidina/decitabina de CMML y de pipelines competidores como ruxolitinib y lenzilumab. Para los investigadores y la industria, este estudio proporciona un conjunto de datos clave para determinar si un enfoque totalmente oral de múltiples mecanismos con DNMT/CDA/BCL-2 puede extenderse desde las enfermedades raras de CMML al mercado más amplio de MDS/MPN.