Alta necesidad insatisfecha y relevancia clínica de la terapia adyuvante para el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas es uno de los tumores sólidos más agresivos, con una tasa de supervivencia global a 5 años de poco más de 10%. El estándar de atención actual implica la resección quirúrgica seguida de quimioterapia multiagente con intención curativa; sin embargo, una proporción significativa de pacientes experimenta recurrencia en pocos años, lo que resulta en un pronóstico desfavorable. El ensayo clínico APOLLO Fase 2 (NCT04858334), que ya ha comenzado, tiene como objetivo abordar esta necesidad médica no cubierta mediante la introducción de una nueva opción de terapia dirigida en el entorno de la terapia adyuvante para el cáncer de páncreas tras la cirugía. Al inhibir eficazmente la enfermedad residual mínima que puede persistir después de la cirugía, podría ser posible reducir la tasa de recurrencia y mejorar significativamente la tasa de curación del cáncer de páncreas.

Diseño y criterios de selección de pacientes para el ensayo clínico APOLLO

Este ensayo, dirigido por el National Cancer Institute (NCI) y el ECOG-ACRIN Research Group, se caracteriza por una selección de pacientes rigurosa basada en biomarcadores. Solo los pacientes con cáncer de páncreas resecable en los que se haya confirmado una mutación patogénica en el gen BRCA1, BRCA2 o PALB2 mediante pruebas genéticas son elegibles para participar en el ensayo. Tras someterse a cirugía y a al menos 3 meses de quimioterapia con múltiples agentes, los pacientes sin evidencia de progresión de la enfermedad serán aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir olaparib (Lynparza) o placebo y continuarán el tratamiento durante 1 año. El criterio de valoración principal del ensayo es la supervivencia libre de enfermedad (DFS), que se utilizará para comparar directamente los efectos sobre la recurrencia.

Mecanismo de los inhibidores de PARP y efecto sinérgico de las mutaciones diana

Olaparib actúa inhibiendo PARP (poliADP-ribosa polimerasa), una enzima implicada en la reparación de roturas de cadena sencilla de DNA. Las células cancerosas con mutaciones en BRCA o PALB2 presentan defectos en la vía de reparación por recombinación homóloga (HRR), la cual es responsable de reparar las roturas de doble cadena de DNA. Cuando se administra olaparib, bloquea PARP, lo que provoca que las células cancerosas pierdan ambas vías de reparación de DNA, conduciendo a la muerte celular mediante un mecanismo denominado letalidad sintética. Este enfoque minimiza la toxicidad en las células normales mientras elimina selectivamente las células tumorales mutadas, convirtiéndolo en una estrategia de tratamiento eficaz que puede mantener la calidad de vida del paciente y prevenir la recurrencia.

Colaboración estratégica entre AstraZeneca y MSD y potencial de expansión del mercado

Olaparib es un fármaco insignia que está siendo codesarrollado y codescomercializado por AstraZeneca y MSD mediante un acuerdo por $8.5 mil millones firmado en 2017. Ya ha sido aprobado por la FDA en 2019 como terapia de mantenimiento para el cáncer de páncreas metastásico y, si este ensayo tiene éxito, ampliará las indicaciones para incluir la terapia adyuvante en etapa temprana después de la cirugía, aumentando significativamente el número de pacientes que pueden ser tratados. Con el mercado global de tratamientos para el cáncer de páncreas creciendo rápidamente a aproximadamente $3 mil millones por año, la expansión de las indicaciones para olaparib consolidará aún más la cuota de mercado de las empresas. En particular, dado que los inhibidores de PARP competidores, como rucaparib y niraparib, aún no han sido aprobados para terapia adyuvante, existe el potencial de una ventaja de primer movimiento.